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遺伝性自己炎症疾患(指定難病325)

いでんせいじこえんしょうしっかん

(概要、臨床調査個人票の一覧は、こちらにあります。)

1. 「遺伝性自己炎症性疾患」とはどのような病気ですか

遺伝子の異常を原因として(遺伝性)、体質的に発熱などの炎症症状がおこってくる病気(自己炎症性疾患)です。この項では、既に独立して難病に指定されている、クリオピリン関連周期熱症候群、TNF受容体関連周期性症候群、ブラウ症候群、家族性地中海熱、高IgD症候群、中條・西村症候群、化膿性無菌性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群、を除いた疾患を対象とします。現時点で対象となるのはNLRC4異常症、アデノシンデアミナーゼ-2(Adenosine deaminase-2:ADA2)欠損症、エカルディ・グティエール症候群(Aicardi-Goutières Syndrome:AGS、の3疾患です。ただし、近年次々と新しい自己炎症性疾患が見つかっており、今後対象となる疾患が増えていく可能性があります。
NLRC4異常症は、発熱、寒冷により誘発される蕁麻疹、関節痛、乳児期に発症する炎症性腸炎など幅広い症状を呈します。また高度な全身炎症と多臓器障害を呈するマクロファージ活性化症候群という致死的な合併症に注意する必要があります。
ADA2欠損症では、大動脈よりは細いものの直径が1mm以上ある中動脈と呼ばれる動脈が主な炎症部位です。血管の炎症に伴った多彩な臓器障害を呈し、特に脳梗塞をはじめとした臓器梗塞を若年齢で発症することが特徴です。
エカルディ・グティエール症候群は重度心身障害の原因となり得る自己炎症性の脳症です。頭蓋内の石灰化病変と慢性的な脳脊髄炎が特徴です。

2. この病気の患者さんはどのくらいいるのですか

本邦において、NLRC4異常症とADA2欠損症は十数例程度、エカルディ・グティエール症候群は数十例程度存在すると推定されています。ただし、3疾患ともに最近報告されたばかりの病気ですので、今後、新規に診断される患者数が増えてくる可能性があります。

3. この病気はどのような人に多いのですか

全世界で認められ、人種間での偏りはないとされています。原因遺伝子の種類によって異なりますが、一般に遺伝性疾患であることから患者の血縁者は同じ疾患を発症する可能性が高くなります。ただし、血縁者に自己炎症性疾患患者がおらず、一人だけ病気を発症する患者さんも少なくありません。

4.この病気の原因はわかっているのですか

NLRC4異常症の原因はNLRC4遺伝子の変異です。ほとんどの患者さんはこの遺伝子に変異を持っています。
ADA2欠損症の原因はCECR1遺伝子の変異です。これにより、CECR1遺伝子により産生されるADA2分子の機能が低下し、血管炎を惹起すると推定されています。
エカルディ・グティエール症候群の原因としてはTREX1RNASEH2ARNASEH2BRNASEH2CSAMHD1ADARIFIH1の7つ遺伝子の変異が報告されています。いずれも核酸の代謝や細胞の核酸認識に関与する遺伝子です。

5. この病気は遺伝するのですか

NLRC4異常症の遺伝形式は常染色体優性遺伝というものです。NLRC4遺伝子は両親それぞれから1つずつ受け継がれた、2つのNLRC4遺伝子により構成されます。患者さんはこの2つのNLRC4遺伝子のいずれか1つに変異があるとこの病気を発症します。患者さんの子供が変異遺伝子を受けつぎ病気を発症する確立は50%です。
ADA2欠損症の遺伝形式は常染色体劣性遺伝というものです。この場合、患者さんは2つのCECR1遺伝子の両方に変異があります。患者さんの子どもが発症するには配偶者も少なくとも1つのCECR1遺伝子に変異をもち、その変異CECR1遺伝子が子どもに受け継がれる必要があります。変異CECR1遺伝子を持つ人は1000人に1人程度であることを想定すると子どもが発症する可能性は非常に低いと考えられます。
エカルディ・グティエール症候群は原因遺伝子により、常染色体劣性遺伝の場合と、常染色体優性遺伝の場合があります。また、常染色体優性遺伝の場合は変異遺伝子を受け継いでも症状が軽い場合や症状がでない場合がありますので、遺伝する可能性は患者さんによりさまざまです。

6.この病気ではどのような症状がおきますか

NLRC4異常症では、長期にわたって継続する周期熱や、寒冷刺激により誘発される蕁麻疹、関節痛、乳児期に発症する腸炎、脾臓の腫大・血球の減少・血液凝固能の障害、などの多彩な症状を呈します。

ADA2欠損症では、繰り返す発熱や発疹や蔓状の皮斑、血管の炎症に伴う麻痺や痺れなどの神経症状、静脈閉塞や視神経萎縮、脳神経麻痺などによる眼症状、胃腸炎症状、筋肉痛、関節痛、高血圧、腎障害等が認められます。

エカルディ・グティエール症候群では、繰り返す発熱とてんかんや発達退行を中心とした進行性の重症脳症の症状を呈します。また神経学的異常や、肝脾腫、肝逸脱酵素の上昇、血小板減少、易刺激性、肝脾腫、肝逸脱酵素上昇、を伴うほか、手指・足趾・耳などに凍瘡様の皮膚病変や全身性エリテマトーデスに類似した自己免疫疾患の合併も認められます。

7.この病気にはどのような治療法がありますか

いずれの疾患に対しても現時点で確立された治療法はありません。ただしNLRC4異常症では抗IL-1製剤の有効性が報告されており、ADA2欠損症に対しては抗TNF療法の有効性を示す報告が増えています。また、骨髄移植による根治が期待され、実際に有効であった症例も報告されています。一方、エカルディ・グティエール症候群に対しては有効な治療法の報告はまだありません。

8.この病気はどういう経過をたどるのですか

長期の予後については不明な点が多いのが実情ですが、3疾患ともに生涯にわたり炎症が持続するため、無治療の場合には高齢になるほど臓器障害が進行すると考えられます。

9.この病気は日常生活でどのような注意が必要ですか

NLRC4異常症やエカルディ・グティエール症候群では寒冷刺激が炎症を誘発することが知られています。冬季の保温は勿論ですが、夏のエアコン等による急激な温度低下もできるだけ避けましょう。
ADA2欠損症では脳梗塞をはじめとした臓器梗塞を発症しやすいこと知られています。運動障害や感覚障害、言語障害、視野障害などの脳梗塞が疑われるような症状が出現した場合はただちに医療機関を受診してください。

10.この病気に関する資料・リンク(注1)

自己炎症性疾患のサイト http://aid.kazusa.or.jp/2013/

治験情報の検索:国立保健医療科学院
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情報提供者
研究班名 自己炎症性疾患とその類縁疾患の全国診療体制整備、重症度分類、診療ガイドライン確立に関する研究班
研究班名簿   
新規掲載日平成29年5月19日