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原発性高カイロミクロン血症(指定難病262)

げんぱつせいこうかいろみくろんけっしょう

(概要、臨床調査個人票の一覧は、こちらにあります。)

1. 「原発性高カイロミクロン血症」とはどのような病気ですか

高カイロミクロン血症とは、血中にカイロミクロンが蓄積する病気です。
カイロミクロンは小腸で作られ、全身の組織に小腸から吸収された食事由来の栄養素(主として「トリグリセリド」やある種のビタミン)を運ぶ働きをしています。「トリグリセリド」とは「中性脂肪」のことで、トリグリセリドという物質には、体内の組織のエネルギーとなる脂肪酸という栄養素が含まれています。カイロミクロンの中に入っているトリグリセリドは血中で分解され、分解産物である脂肪酸が、全身の組織に取り込まれます。このトリグリセリドの分解を行っているのがリポ蛋白リパーゼ(lipoprotein lipase (LPL))という酵素で、LPLの働きがなんらかの原因で妨げられると、カイロミクロンが蓄積し、高カイロミクロン血症となります。
高カイロミクロン血症では、著しい高トリグリセリド血症(通常1,000 mg/dl以上)となり、重大な合併症として急性膵炎があり、時に致死的となりますので、急性膵炎を予防するために、血中のトリグリセリド値をしっかりと下げる必要があります。

2. この病気の患者さんはどのくらいいるのですか

高カイロミクロン血症は、大きく分けて先天的な原因と後天的な原因によっておきます。先天的な原因によって起こる高カイロミクロン血症を「原発性高カイロミクロン血症」、後天的な原因によっておこる高カイロミクロン血症を「続発性高カイロミクロン血症」と総称し、後者は難病には含まれません。先天的な原因としては、カイロミクロンを代謝するのに必要な特定の遺伝子や蛋白の異常が知られています。後天的な原因としては、カイロミクロンの代謝を妨げるような他の病気や薬の影響(糖尿病など)、生活・環境要因(アルコール多飲など)が知られています。
先天的な原因(特定の遺伝子・蛋白の異常)によると考えられる原発性高カイロミクロン血症の患者さんは、以前の調査(原発性高脂血症調査研究班(垂井班)による全国調査(1986)および厚生省特定疾患難病の疫学研究班(青木班)の協力によるもの)では、日本国内には少なくとも300名以上の方がいると推計されています。原因となる遺伝子は後述しますが、それぞれの原因遺伝子ごとに多くて50〜100万人に1人程度と言われています。
後天的な原因による患者さんはそれよりももっと多いのですが、全体の数はまだ明らかではありません。後天的な原因による患者さんその中にも、なんらかの病気になりやすい遺伝子の異常(これを遺伝的素因と言い、大きな意味では先天的な要因です)を伴う方もいると考えられています。
 

3. この病気はどのような人に多いのですか

先天的な原因の場合には、病気の原因となる特定の遺伝子や蛋白の異常を持っている人に起こります。ご両親に血族結婚があると、遺伝子の異常が集積しやすく、先天的な遺伝子異常を発症しやすくなります。
後天的な原因の場合には、カイロミクロンの代謝を妨げるような、他の病気や薬の影響や、生活習慣、環境要因をもっている人に起こります。ただ、同じような後天的な原因をもっていても、病気にならない人もいることから、これらの後天的な原因に、病気になりやすい体質=遺伝的素因が重なることによって、発症すると考えられています。
 

4. この病気の原因はわかっているのですか

先天的な原因(特定の遺伝子・蛋白の異常が原因)によるタイプの場合は、カイロミクロンの代謝に必要な遺伝子であるリポ蛋白リパーゼ(LPL)という蛋白や、その機能を助ける蛋白群(アポリポ蛋白C-II(APOC2)、GPIHBP1、LMF1、アポリポ蛋白A-V(APOA5))の遺伝子異常が原因として知られています(家族性LPL欠損症、家族性APOC2欠損症、GPIHBP1異常症、LMF1異常症、APOA5異常症など)。これらの遺伝子の欠損や機能低下をきたすような変異があると、カイロミクロンが代謝されずに蓄積してしまいます。他に、これらの遺伝子から作られる蛋白に対する自己抗体(自分の体から作られる自分の蛋白を攻撃する蛋白のこと)や何らかの阻害因子が原因となるものも知られています。
原発性高カイロミクロン血症のうち原因遺伝子が分からないケースは少なくとも3分の1以上と報告されており、全てが分かっているわけではありません。
後天的な原因(他の病気や薬の影響、生活・環境要因)によるタイプの場合は、それらの原因のために、カイロミクロンの代謝が妨げられることにより、カイロミクロンが血中に蓄積します。具体的には、以下のような原因でおきます。
他の病気によるもの:糖尿病、腎臓病(ネフローゼ症候群)、神経性食思不振症、リポジストロフィー、Weber-Christian病、甲状腺機能低下症、先端巨大症、クッシング症候群、ネルソン症候群、自己免疫機序による高TG血症を来しうる疾患(ITP、Graves病など)、異常蛋白血症、多発性骨髄腫、SLE、悪性リンパ腫、リンパ性白血病、サルコイドーシスなど
薬の影響によるもの:エストロゲン、ステロイド、利尿剤、βブロッカー、レジン、抗精神病薬(選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI))、痤瘡治療薬、HIV 治療薬、免疫抑制剤など
生活・環境要因によるもの:飲酒、妊娠、肥満など

5. この病気は遺伝するのですか

先天的な原因による場合には、遺伝する可能性があります。
後天的な原因による場合には、例えばその原因となる他の病気が遺伝するかによります。明らかな原因遺伝子がない場合でも、病気になりやすい体質(遺伝的素因)がある場合は、遺伝ほど強くはない形で、遺伝的素因が伝わり、家族の中に高カイロミクロン血症の方が集まりやすい可能性はあります。
 

6. この病気ではどのような症状がおきますか

もっとも重大な合併症は、急性膵炎です。急性膵炎になった場合は、腹痛、背部痛、悪心、嘔吐などの消化器症状が主な症状です。膵炎は時に致死的な病気であり、できる限りその発症を予防し、すみやかに治療を受けなければなりません。
急性膵炎の他には、高カイロミクロン血症に伴う症状として、以下のようなものが知られています。
・ 皮膚の症状:四肢伸側、臀部、肩などに出現・消退する小さなピンクがかった黄色い発疹(発疹性黄色腫といいます。カイロミクロンをためこむ細胞が原因です)。
・ 血液の見かけの異常:高カイロミクロン血症のために血に牛乳が混ざったような白色ピンク状になる(これを乳糜(にゅうび)血清といいます)。
・ 眼科的な異常:網膜脂血症(眼底検査で、網膜の血管が乳糜色に見える。無症状)。
・ 腹部の異常:肝臓や脾臓が大きくなる(肝腫大、脾腫)ことがあります(カイロミクロンをためこむ細胞が原因です)。
以上は、原因によらず高カイロミクロン血症の全般に見られる症状となりますが、その原因や高トリグリセリド血症の程度によって、また人によって、症状の出方は異なります。原発性高カイロミクロン血症の場合には、一般的により早い時期(たとえばLPL欠損症の場合には授乳中〜幼少期など)から、症状がでます。腹痛発作や、乳糜血清で病気が見つかることもあります。
また高カイロミクロン血症の原因によっては、動脈硬化になりやすい可能性も報告されており(例えばAPOA5に異常のある場合などが知られています)、心筋梗塞などの血管系の病気にも注意が必要です。
 

7. この病気にはどのような治療法がありますか

現在のところ、中心となる治療法は、脂肪制限食です。食事中の脂肪の摂取を1日に15〜20g以下、あるいは、総カロリーの15%以下に抑えるようにします。乳児の場合には、中鎖脂肪酸(medium chain triglyceride(MCT))のミルクや脱脂粉乳を与えます。大人でも、MCTを調理に使うと効果が得られるかもしれません。また妊娠中の場合には特にトリグリセリドがあがりやすいため注意が必要で、そのような場合には、1日2gの脂肪制限をすることもあります(妊娠中期や後期で1日2gの脂肪制限によっても新生児に影響がないことが報告されています)。しかし、このような制限食にしても高トリグリセリド血症が改善しないことも多くあります。
薬物療法としては、トリグリセリドを下げるために使われる高脂血症治療薬(フィブラート、脂肪酸製剤(ω-3系多価不飽和脂肪酸製剤)など)が使われますが、残念ながら、それほど効果がないことも多くあります。
また高カイロミクロン血症は、後天的な原因(その他の病気の合併、薬剤、生活・環境要因)で増悪しますので、その原因を除去・治療することも大切です。特に、糖尿病やアルコール多飲に伴う高カイロミクロン血症は日常的によく見受けられ、糖尿病の治療、アルコール制限が大切です。その他、前述のそれ以外の病気や薬物などにも注意が必要です。
肥満症を合併している場合は肥満の治療も大切です。しかし、極端な減量を行うと、その後再び体重が増えてしまった場合(これを体重のリバウンドと言います)に、かえって高トリグリセリド血症が悪化し、急性膵炎を引き起こす危険があるため、十分な注意が必要です。
残念ながら急性膵炎が起きてしまった場合には、通常の急性膵炎に準じた治療(絶食、低カロリー輸液など)を行います。著しい高トリグリセリド血症が急性膵炎の原因となっている場合には、血漿交換療法も治療の選択肢となります(米国アフェレーシス学会ガイドラインにも紹介されています)。
その他、特殊なケースで有効な治療法として、家族性アポリポ蛋白C-II欠損症の場合には、急性膵炎などの緊急時に正常凍結血漿の輸血が有効な場合があります。アポリポ蛋白C-IIを補充することにより、血中のトリグリセリド値を速やかに低下させることができます。
また、遺伝子治療薬、アンチセンス核酸医薬などの新しい治療の有効性が示されてきています。海外では、家族性LPL欠損症に対する遺伝子治療薬が近年認可され、膵炎発作の減少効果が期待されています。
 

8. この病気はどういう経過をたどるのですか

現時点では根本的な治療薬はないため、生涯にわたって厳格な脂肪制限食を続ける必要があります。血中のトリグリセリド値が下がらない場合は、急性膵炎の起きる可能性が高くなり、時に致死的となります。トリグリセリドがどの程度高くなると、急性膵炎を起こすのかは、人によって異なります。一般的には1,000 mg/dl以上となった場合に、急性膵炎を起こす可能性が高くなりますが、それ以下でも急性膵炎を起こす方もおりますので注意が必要です。急性膵炎を起こしやすい方の場合、トリグリセリド値がある程度低くても、急性膵炎を繰り返してしまうこともあります。
またこれらの経過は、原因となっている遺伝子異常によっても異なります。リポ蛋白リパーゼ欠損症の場合には、一般的に授乳中〜幼少期など、早期に発症します。アポリポ蛋白C-II欠損症の場合には、LPL欠損症に比べると発症年齢も遅く、血中のトリグリセリド値も低めと言われています。しかし、アポリポ蛋白C-II欠損症では、LPL欠損症よりも、逆に膵炎の発症率は高いと言われています。これは、LPL欠損症の場合は、幼少期から厳重な脂肪制限食が指導されるために、食事制限が守られることが多いのに比べて、アポリポ蛋白C-II欠損症の場合には、脂肪制限食の導入年齢が遅いために、しばしば食事が守られずに高トリグリセリド血症が増悪し膵炎を頻発してしまうためと考えられています。
 

9. この病気は日常生活でどのような注意が必要ですか

遺伝的な要因は避けられませんが、急性膵炎をおこすリスクを、できる限りさけることが大切です。脂肪の多い食事を避けアルコールも制限します。炭水化物の多い食事を避けることが有効な場合も多くあります。急性膵炎をおこす原因となる薬剤も知られていますので、服薬の際には主治医に相談することが大切です。また定期的に健診を受けるなどして、急性膵炎をおこす原因となる病気(糖尿病など)の合併に気をつけることが大切です。また、肥満や妊娠などは高トリグリセリド血症を悪化させ、急性膵炎の原因ともなるため、肥満はその解消につとめ、妊娠中は定期的な検査と脂肪制限食を行い、早めの治療を行うことが大切です。
 

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情報提供者
研究班名 原発性高脂血症に関する調査研究班
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情報更新日 新規掲載日:平成28年2月22日