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多発血管炎性肉芽腫症(指定難病44)

たはつけっかんえんせいにくげしゅしょう

(概要、臨床調査個人票の一覧は、こちらにあります。)

1.多発血管炎性肉芽腫症とは

この病気は、以前はウェゲナー肉芽腫症と称されていた疾患で、1939年に、鼻と肺の肉芽腫、および全身の血管炎壊死性半月体形成性糸球体腎炎を示した3症例がはじめて報告されました。発熱、全身倦怠感、食欲不振などの炎症を思わせる症状と、鼻、眼、耳、咽喉頭などの上気道および肺、腎の3つの臓器の炎症による症状が、一度にあるいは次々に起こってきます。その原因は、今のところわかっていませんが、全身の血管の炎症による病気(血管炎)の一つで、免疫の異常が病気の成り立ちに重要な役割を果たしています。

2.この病気の患者さんはどのくらいいるのですか

頻度:難病の申請をされている方は、2,708人(平成28年度医療受給者証保持者数)ですが、申請をしていない方、医療機関に受診していない方を含めると、これ以上の人がこの病気をもっていると推定されています。

疫学:この病気は、北ヨーロッパの白色人種の人に多いといわれていますが、日本においては地域差などはみられていません。また、特別な環境が病気の発症に関係しているという証拠は見つかっていません。

3.この病気はどのような人に多いのですか

男女比は1:1で明らかな性差は認められていません。
推定発症年齢は男性30~60歳代、女性は50~60歳代が多いようです。

4.この病気の原因はわかっているのですか

原因および病態:はっきりした原因は現在のところわかっていません。最近、この病気の患者さんの多くの方の血液中に抗好中球細胞質抗体(ANCA)という自己抗体を持っていることがわかってきました。多発血管炎性肉芽腫症の患者さんには、ANCAの中でもPR3-ANCAという自己抗体が見いだされ、病気の発症や進行に深く関わっていることが考えられています。すなわち、PR3-ANCAが、風邪などの上気道感染の後に炎症によって産生されたサイトカインとともに好中球を活性化し、各種の障害因子を放出し血管炎や肉芽腫を起こすと考えられています。

誘因:上気道の感染をきっかけにこの病気が発病したり、細菌感染により病気が再発したりすることがあり、感染症が病気の誘因として注意する必要があります。

5.この病気は遺伝するのですか

欧米では特定の遺伝子(HLA抗原)をもつ人に発症しやすいとの報告がありますが、わが国では特定の遺伝子(HLA抗原)との関連は見出されていません。ただ、この病気を含め自分自身の体の成分に対して免疫が起こる病気(自己免疫病)では、親族に同じ様な病気が多くみられる家系があります。しかし、それがはっきりした遺伝子によるものかどうかは正確にはわかっておりません。

6.この病気ではどのような症状がおきますか

一般的には発熱、食欲不振、倦怠感、体重減少などの全身症状とともに、
(1)上気道の症状(膿性鼻漏、鼻出血、難聴、耳漏、耳痛、視力低下、眼充血、眼痛、眼球突出、咽喉頭痛、嗄声など)、
(2)肺症状(血痰、咳嗽、呼吸困難など)、
(3)腎症状(血尿、乏尿、浮腫など)
(4)その他の血管炎を思わせる症状(紫斑、多発関節痛、多発神経炎など)
が起こります。
通常は、(1)→(2)→(3)の順序で起こることが多いのですが、必ずしも順番通りではありません。(1)、(2)、(3)のすべての症状が揃っている場合を全身型、(1)、(2)のうち一つもしくは二つの症状を示す場合を限局型と呼びます。すなわち、この病気の患者さんはすべての症状が起こるわけではなく、一人一人によってでてくる症状、障害される臓器が違うことにも理解を要します。最初は、鼻や耳の病気、あるいは胸の病気を思わせる症状がでて、後で腎臓を含め全身の血管炎による多臓器の症状を呈する場合があり、注意が必要です。

7.この病気にはどのような治療法がありますか

この病気は早期に診断し、3つの特徴的な臓器障害である上気道、肺、腎の壊死性肉芽腫性血管炎のなるべく初期に、副腎皮質ステロイド+免疫抑制薬を主体とする免疫抑制療法を施行することにより、病気を落ち着いた状態(寛解)へ導く治療を行います(寛解導入治療)。その際、重症度により使用する免疫抑制療法の強さを調整して投与します。症状が軽減・消失した後には、病気が再燃しないために行う治療(寛解維持治療)を行います。治療に用いる薬は、以下の通りです。

1)副腎皮質ステロイド
寛解導入治療では、重症度に応じてプレドニゾロン(プレドニン®)の経口投与を行います。重症例や治療に抵抗性の場合は、ステロイドパルス療法(大量点滴静注療法)を行う場合もあります。
通常は副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬を併用し、以降病気の活動性および血液中のPR3-ANCAの値の推移をみながら、徐々に減量していきます。病気が落ち着いた状態(寛解)になったら、使用している免疫抑制療法を維持し、病気がぶり返すこと(再燃)のないように長期間慎重に経過を観察することが必要です(寛解維持治療)。

2)免疫抑制薬
副腎皮質ステロイドと併用します。寛解導入治療では、点滴による静注シクロホスファミド(エンドキサン®)パルス療法を行います。パルス療法の代わりにシクロホスファミドの内服薬を用いることもあります。寛解維持治療では、アザチオプリン(イムラン®)を使用します。
最近では、シクロホスファミド、アザチオプリンの代わりに、リツキシマブ(リツキサン®)が用いられることもあります。このほか、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル(ともに保険適用外)を使用する例もあります。

3)血漿交換
重症な腎障害などでは、病気を悪化させていると考えられる物質を取り除くために、血液中の血漿成分を入れ替える、血漿交換を追加することがあります。また、この病気は上気道、肺に二次感染を起こしやすいので、必要によりST合剤(バクタ®)の内服、鼻腔、咽頭ネブライザーなどにより細菌感染症に対する対策を十分に行うことも大切です。

8.この病気はどういう経過をたどるのですか

早期にこの病気を診断して、病気による臓器病変の拡がりの少ないうちに、免疫抑制療法による薬物療法を行うと、病気が完全に落ち着く(寛解)例もみられます。わが国の研究に登録された新規の患者さん33名の6か月後の寛解に導入される割合は97%でした。一般に、副腎皮質ステロイドの副作用を軽減するためには速やかな減量が必要である一方で、あまり早く治療を中止すると病気がぶり返す(再燃)例もあります。この際、この病気の活動を知るめやすとして、血液中のPR3-ANCAの値などの推移が参考になります。
一方、進行した例では免疫抑制療法による治療効果が乏しく、腎不全のために血液透析・腹膜透析導入となったり、慢性呼吸不全に陥ったりする例もみられます。この病気自身で亡くなられる方は少ないのですが、敗血症や肺感染症、呼吸不全などが原因で亡くなられる方がいらっしゃいます。また、全身症状の落ち着いた後に、鞍鼻や視力障害などの後遺症が残る方もあります。しかし、最近早期に診断して、早期に治療を開始する例が増えるに従い、患者さんの予後は改善してきています。

9.この病気に関する資料・関連リンク

ANCA関連血管炎の診療ガイドライン2017
https://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0094/G0000931
ANCA関連血管炎.com
http://www.anca-aav.com/contents/hp0024/index.php?No=16&CNo=24
抗好中球細胞質抗体関連血管炎に対するリツキシマブ療法に関するステートメント
http://www.ryumachi-jp.com/info/130708_rituximab_sta.pdf


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情報提供者
研究班名 難治性血管炎に関する調査研究班
研究班名簿  研究班ホームページ 
情報更新日平成30年9月12日(研究班名簿:平成30年4月更新)