好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（指定難病４５）

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○　概要
 
１．概要
好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA）は、従来アレルギー性肉芽腫性血管炎（allergic granulomatous angiitis：AGA）あるいはチャーグ・ストラウス症候群（Churg–Strauss syndrome：CSS）と呼ばれてきた血管炎症候群で、2012年の国際会議で名称変更がなされた。日本語名も、これに呼応して検討され、表記のように定められた。
臨床的特徴は、先行症状として気管支喘息や鼻副鼻腔炎がみられ、末梢血好酸球増多を伴って血管炎を生じ、末梢神経炎、紫斑、消化管潰瘍、脳梗塞・脳出血・心筋梗塞・心外膜炎などの臨床症状を呈する疾患である。30〜60歳に好発し、男：女＝４：６でやや女性に多い。
2008年の全国調査では、我が国における年間新規患者数は約100例で、年間の医療施設受診者は、約1,800例と推定された。しかし近年の指定難病受給者証所持者数でみると患者数はこれよりも多いと推察される。
血中の好酸球増加以外に、好酸球カチオン性蛋白（eosinophil cationic protein）の上昇、IgE高値なども認められる。抗好中球細胞質抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）のサブタイプであるミエロペルオキシダーゼに対する抗体（MPO-ANCA）が約50％の症例で血清中に検出される。
EGPAに特徴的な病理組織学的所見は、著明な好酸球浸潤を伴う壊死性肉芽腫性炎と壊死性血管炎である。真皮小血管を中心に核塵を伴い、血管周囲の好中球と著明な好酸球浸潤を認める細小血管の肉芽腫性血管炎あるいはフィブリノイド変性を伴う壊死性血管炎や白血球破砕性血管炎（leukocytoclastic vasculitis）が認められ、ときに、血管外に肉芽腫形成が観察される。
診断は後述の診断基準によってなされ、(１)先行する気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎、(２)血中の好酸球の増加、(３)前項にある血管炎症状を認めることによる。さらに病理組織所見が存在すると確実になる。参考所見として、血沈亢進、血小板増加、IgE高値、血清MPO-ANCA（p-ANCA）陽性などが重要である。
 
２．原因
気管支喘息、鼻副鼻腔炎が先行し、著明な好酸球増多症を呈することから、何らかのアレルギー性機序により発症すると考えられる。
 
３．症状
主要臨床症状は、先行する気管支喘息あるいは鼻副鼻腔炎と、血管炎によるものである。発熱、体重減少、末梢神経炎（多発性単神経炎）、筋痛・関節痛、紫斑、消化管出血、肺の画像所見上の網状陰影や小結節状陰影、心筋梗塞や心外膜炎、脳梗塞・脳出血などである。多発性単神経炎は、急性症状が改善してからも、知覚や運動障害が残存することが多い。
 
４．治療法
初回および再燃例の寛解導入療法として、軽・中等度症例は、原則プレドニゾロン単独で治療する。プレドニゾロン単独での治療が効果不十分な場合、免疫抑制薬（静注シクロホスファミドパルス療法など）の併用を行う。これらの既存治療に抵抗性の場合、メポリズマブ（抗IL-5抗体）の併用を推奨する。重症例では、ステロイドパルス療法あるいは、免疫抑制薬（静注シクロホスファミドパルス療法など）を併用する。
寛解維持療法においては、免疫抑制薬を併用する場合はメトトレキサート（2021年現在保険適用外）やアザチプリンなどの併用を検討する。メポリズマブで寛解導入した場合、メポリズマブ継続で寛解維持しても良い。
治療抵抗性の末梢神経障害に対してガンマグロブリン大量静注療法が用いられる。
注１：治療内容を検討する際には、最新の診療ガイドライン等を参考にすること。
 
５．予後
上記の治療により、約90％の症例は６か月以内に寛解に至るが、継続加療を要する。残りの約10％は治療抵抗性あり、完全寛解は難しく、軽快と再燃を繰り返す。この内の一部は重篤症例で、生命予後にも関わる重篤な合併症を併発するか、重大な後遺症を残すことがある。寛解例でも、多発性単神経炎による末梢神経症状が残存する場合がある。また、長期の副腎皮質ステロイド治療による合併症には注意を要する。
 
○　要件の判定に必要な事項
１．患者数（令和元年度医療受給者証保持者数）
　　4,207人
２．発病の機構
不明（アレルギー機序が示唆される。）
３．効果的な治療方法
未確立
４．長期の療養
必要（寛解、再燃を繰り返し慢性の経過をとる。）
５．診断基準
あり（日本循環器学会、日本リウマチ学会を含む11学会関与の診断基準）
６．重症度分類
好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の重症度分類を用いて、1)又は2)の該当例を対象とする。
 
○　情報提供元
難治性疾患等政策研究事業「難治性血管炎の医療水準・患者QOL向上に資する研究班」
研究代表者　東京女子医科大学医学部内科学講座膠原病リウマチ内科学分野　針谷 正祥
 
 
＜診断基準＞
Definite、Probableを対象とする。
 
１．主要臨床所見
(１)気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎
(２)好酸球増加（末梢血白血球の10％以上、又は1500/μ L以上）
(３)血管炎による症状：発熱（38℃以上、２週間以上）、体重減少（６か月以内に６kg以上）、多発性単神経炎、消化管出血、多関節痛（炎）、筋肉痛（筋力低下）、紫斑のいずれか１つ以上
 
２．臨床経過の特徴
主要臨床所見(１)、(２)が先行し、(３)が発症する。
 
３．主要組織所見
(１)周囲組織に著明な好酸球浸潤を伴う細小血管の肉芽腫性又はフィブリノイド壊死性血管炎の存在
(２)血管外肉芽腫の存在
 
４．診断のカテゴリー
(１)Definite
(a) １．主要臨床所見３項目を満たし、かつ３．主要組織所見の１項目を満たす場合
(b) １．主要臨床所見３項目を満たし、かつ２．臨床経過の特徴を示した場合
(２)Probable
(a) １．主要臨床所見１項目を満たし、かつ３．主要組織所見の１項目を満たす場合
(b) １．主要臨床所見を３項目満たすが、２．臨床経過の特徴を示さない場合
 
５．参考となる所見
(１)白血球増加（≧１万/µL）
(２)血小板増加（≧40万/µL）
(３)血清IgE増加（≧600　U/mL）
(４)MPO-ANCA陽性
(５)リウマトイド因子陽性
(６)（画像所見上の）肺浸潤陰影
 
 
＜重症度分類＞
１）又は２）を認める場合を重症とする。
１）好酸球性多発血管炎性肉芽腫症による以下のいずれかの臓器障害を有する。

２）血管炎の治療に伴う以下のいずれかの合併症を有し、かつ入院治療を必要とする。

*1 CKD重症度分類ヒートマップ

*2 特発性間質性肺炎の重症度分類

※上記の重症度分類でⅢ度以上を重症とする。安静時動脈血酸素分圧でⅢ度以上の条件を満たせば６分間歩行は実施しなくても良い。


*3 NYHA心機能分類

NYHA: New York Heart Association

上記分類でII度以上を重症とする。

NYHA分類については、以下の指標を参考に判断することとする。

※NYHA分類に厳密に対応するSASはないが、「室内歩行２METs、通常歩行3.5METs、ラジオ体操・ストレッチ体操４METs、速歩５～６METs、階段６～７METs」をおおよその目安として分類した。

*4 身体障害認定の平衡機能障害
ア 「平衡機能の極めて著しい障害」（３級）とは、四肢体幹に器質的異常がなく、他覚的に平衡機能障害を認め、閉眼にて起立不能、又は開眼で直線を歩行中10ｍ以内に転倒若しくは著しくよろめいて歩行を中断せざるを得ないものをいう。
イ 「平衡機能の著しい障害」（５級）とは、閉眼で直線を歩行中10ｍ以内に転倒又は著しくよろめいて歩行を中断せざるを得ないものをいう。
ウ 平衡機能障害の具体的な例は次のとおりである。
ａ 末梢迷路性平衡失調
ｂ 後迷路性及び小脳性平衡失調
ｃ 外傷又は薬物による平衡失調
ｄ 中枢性平衡失調
上記分類で、「平衡機能の著しい障害」、「平衡機能の極めて著しい障害」相当の障害を重症とする。

 
*5 modified Rankin Scale

日本脳卒中学会版

上記スケールで３以上を重症とする。

*6 徒手筋力テスト

注：一般に5段階評価と記載されるが、実際にはMMT 0 （筋収縮なし）が加わるため6段階評価となる。
MMT 4の範疇に入るが、やや筋力が強めと判断されるものは4+と表現する。
上記スケールで3以下を重症とする。




※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近６か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。