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再生不良性貧血

さいせいふりょうせいひんけつ

(認定基準、臨床調査個人票の一覧は、こちらにあります。)

■概念・定義

再生不良性貧血は、末梢血で汎血球減少症があり、骨髄が低形成を示す疾患である。血球減少は必ずしもすべての血球というわけではなく、軽症例では貧血と血小板減少だけで白血球数は正常ということもある。診断のためには、他の疾患による汎血球減少症を除外する必要がある。特に診断がまぎらわしい疾患は骨髄異形成症候群の不応性貧血(FAB分類)である。

大きく分けて(1)先天性の再生不良性貧血(Fanconi 貧血と呼び、種々の奇形を合併することが多い)と(2)後天性再生不良性貧血がある。後天性再生不良性貧血は一次性あるいは特発性(原因不明)と二次性(薬剤・薬物・放射線被曝などによる)に分類される。その他、特殊型として肝炎後再生不良性貧血と発作性夜間血色素尿症(PNH)を合併するPNH-再生不良性貧血症候群などがある。いずれも造血幹細胞の減少または質的異常による。

■疫学

臨床調査個人票による調査では、2004年~2012年の9年間の罹患数は約9,500(年間約1,000人)、罹患率は8.2(/100万人年)であった。罹患率の性比(女/男)は1.16で、男女とも10~20歳代と70~80歳代にピークがある。

■病因

造血幹細胞が減少する機序として造血幹細胞自身の質的異常と、免疫学的機序による造血幹細胞の傷害の二つが重要と考えられている。造血幹細胞の質的異常は①再生不良性貧血と診断された患者の中に、細胞形態が正常であるにもかかわらず染色体異常が検出される例や、のちに骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndrome: MDS)・急性骨髄性白血病に移行する例があること、②Fanconi貧血やテロメラーゼ関連遺伝子の異常による骨髄不全のように、特定の遺伝子異常によって再生不良性貧血を発症するモデルが存在すること、などから推測されている。

一方、免疫学的機序による造血抑制を示唆する臨床的所見として①再生不良性貧血患者に一卵性双生児の健常ドナーから移植前処置無しに骨髄を移植した場合約半数にしか造血の回復が得られないが、同種骨髄移植に準じた免疫抑制療法後に再度骨髄を移植するとほとんどの例に回復がみられる、②抗胸腺細胞グロブリンantithymocyte globulin(ATG)やシクロスポリンなどの免疫抑制療法が再生不良性貧血患者の約7割に奏効する、③シクロスポリンによって造血が回復した一部の患者は、シクロスポリンの減量によって再生不良性貧血が再燃し、増量によって再寛解に至る、などがある。これらの他に、骨髄において抗原特異的なT細胞の増殖がみられる、造血幹細胞が高発現している蛋白に特異的な自己抗体が高率に検出される、再生不良性貧血のかかりやすさと特定のHLA-DRアレル(DR15)との間に相関がある、再生不良性貧血患者の約15%に、造血幹細胞の6番短腕のuniparental disomy(6pUPD)によって特定のHLAクラスIアレルは欠失した白血球が検出される、などの免疫学的機序を示唆する証拠が得られつつある。しかし、骨髄不全の原因となる自己抗原はまだ同定されていない。

■症状

(1)貧血症状
顔色不良、息切れ、動悸、めまい、易疲労感、頭痛。

(2)出血傾向
皮膚や粘膜の点状出血、鼻出血、歯肉出血、紫斑など。重症になると血尿、性器・眼底・脳・消化管などに出血がみられる。

(3)発熱
顆粒球減少に伴う感染による。

■検査成績

(1)末梢血所見
赤血球、白血球、血小板のすべてが減少する。ただし、軽症・中等症例では貧血と血小板減少のみしかみられないこともある。また、さらに病初期では血小板だけが減少しているため、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)との鑑別が困難な例もある。網状赤血球数は低下していないこともあるが、貧血にみあった網赤血球数の増加がみられないことが特徴である。未成熟血小板割合は例外なく低下している。貧血は通常正球性であるが、汎血球減少の進行が遅い慢性型ではしばしば大球性を示す。赤血球には慢性型では大小不同をみることがあるが特異的な形態異常はない。白血球の減少は顆粒球減少が主体である。重症例では多くの場合リンパ球も減少する。

骨髄穿刺・生検所見
有核細胞数の減少、とくに幼若顆粒球・赤芽球・巨核球の著明な減少がみられる。赤芽球が残存している場合には2核の赤芽球、巨赤芽球性変化などの軽度の異形成をしばしば認める。軽症・中等症例では部分的に造血巣が残っていることが多いため、たまたま造血巣から骨髄が吸引された場合には骨髄像が正または過形成を呈する。ただし、このような場合でも再生不良性貧血であれば巨核球は減少している。この点が、ITPや骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndrome: MDS)を除外する上で重要である。骨髄の細胞密度を正確に評価するために、腸骨からの骨髄生検は必須である。ただし、生検を行ったとしても、病理学的に検索できるのはごく一部の骨髄に限られるので、全身の造血能を評価するためには下記のMRIを併用することが望ましい。

染色体分析
細胞形態に異常を認めない典型的な再生不良性貧血であっても全体の4~11%に染色体異常が認められる。頻度の高い染色体異常は8トリソミー、7モノソミー、13q-、6番染色体の異常、などである。分裂細胞のうち異常核型が占める割合は通常50%以下である。このうち7番染色体の異常は難治性の急性骨髄性白血病に移行するリスクが高いため、異常クローンが少ないうちにできるだけ早く同種造血幹細胞移植を行う必要がある。一方、それ以外の染色体異常については通常の再生不良性貧血と同様に免疫抑制療法に反応し、寛解例の中には染色体異常が消失する例もある。特に13q-を有する例の予後は正常核型例よりもむしろ良好である。

血液生化学検査所見
血清鉄、鉄飽和率、血中エリスロポエチン値、トロンボポエチン値、顆粒球コロニー刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)値などが増加する。

骨髄シンチグラフィおよびMRI
111Inを用いたシンチグラフィでは全身の骨髄への取込み低下がみられる。MRIのSTIR法で検索すると胸腰椎は均一な低信号となり、T1強調では高信号を示す。

フローサイトメトリーによるGPIアンカー膜蛋白陰性(PNHタイプ)血球の検出
PNHと再生不良性貧血を鑑別するためには、抗CD55抗体と抗CD59抗体を用いたフローサイトメトリーで十分である。ただし、従来の方法では健常者でも1%前後のCD55-CD59-細胞が検出されるため、1%未満のPNHタイプ血球を正確に評価するためには精度の高いフローサイトメトリーを用いる必要がある。PEで標識した抗CD11b抗体(顆粒球分画)または抗グリコフォリンA抗体(赤血球)と、FITC標識抗CD55および抗CD59抗体などを用いた2カラーフローサイトメトリーで10万個以上の細胞を調べれば、0.01%前後のわずかなPNHタイプ血球を正確に検出することができる。抗GPI-アンカー膜蛋白抗体の代わりにfluorescent aerolysin (FLAER)を用いると、より高精度にPNHタイプ血球を検出することができる。

他の陽性検体の混入を避け、死細胞を含まないように十分な注意を払うことによって、健常者との間の域値を顆粒球で0.003%、赤血球で0.005%まで下げることができる。この閾値以上のPNHタイプ血球が検出される再生不良性貧血例は、検出されない例に比べて免疫抑制療法に対する反応性が高く、クローン性造血を示す頻度が低い。

■診断・鑑別診断

骨髄低形成と汎血球減少を来す他の疾患を除外して初めて診断が確定される。わが国で使用されている診断基準を表1に示す。これらの中で鑑別が特に問題となるのは、MDS(2008年分類)の中でも芽球の割合が少ないrefractory cytopnenia with unilineage dysplasia (RCUD)、refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD)、idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS)、骨髄不全の程度が強いPNH、欧米型の有毛細胞白血病などである。

これまでの定義に従うと、2系統以上の血球が一定値未満(日本ではHb<11g/dL、好中球<1500/μL、血小板<10万/μL、国際的にはHb<10g/dL、好中球<1500/μL、血小板<5万/μL)でなければ再生不良性貧血と診断することができない。このため、この基準を満たさない血球減少は、減少している血球の種類や形態異常の有無によってRCUD、RCUD、ICUSのいずれかに分類せざるを得ない。一方、明らかな免疫病態によると思われる非クローン性の骨髄不全(再生不良性貧血)であっても、残存する造血巣が穿刺された場合には、赤芽球や顆粒球にしばしば異形成がみられる。ただし、このような場合でも再生不良性貧血と同じ病態であれば巨核球は減少している。また、再生不良性貧血では他の血球減少に比べて血小板減少の程度が強い。したがって、RCUD、RCUDまたはICUSが疑われる症例において、巨核球増加を伴わない血小板減少がみられる場合には、再生不良性貧血と同じ免疫病態による骨髄不全の可能性を考えた方が良い。ただし、巨核球が低形成のRCMDであっても、好中球に著しい脱顆粒や10%を超えるpseudo-Pelger核異常がみられる場合や、骨髄芽球が2%を超える場合にはクローン性造血障害が疑われる。

PNHタイプ血球が陽性で、LDH・間接ビリルビンの上昇やヘモグロビン尿などの溶血所見があり、かつ網赤血球が10万/μl以上に増加している場合は骨髄不全型PNHと診断する。

表1.再生不良性貧血の診断基準(平成22年度改訂)

1. 臨床所見として、貧血、出血傾向、ときに発熱を認める。

2. 以下の3項目のうち、少なくとも二つを満たす。
①ヘモグロビン濃度;10.0g/dl未満 ②好中球;1,500/μl未満 ③血小板;10万/μl未満

3. 汎血球減少の原因となる他の疾患を認めない。汎血球減少をきたすことの多い他の疾患には、白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、巨赤芽球性貧血、癌の骨髄転移、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、脾機能亢進症(肝硬変、門脈圧亢進症など)、全身性エリテマトーデス、血球貪食症候群、感染症などが含まれる。

4. 以下の検査所見が加われば診断の確実性が増す。
1) 網赤血球増加がない。
2) 骨髄穿刺所見(クロット標本を含む)で、有核細胞は原則として減少するが、減少がない場合も巨核球の減少とリンパ球比率の上昇がある。造血細胞の異形成は顕著でない。
3) 骨髄生検所見で造血細胞の減少がある。
4) 血清鉄値の上昇と不飽和鉄結合能の低下がある。
5) 胸腰椎体のMRIで造血組織の減少と脂肪組織の増加を示す所見がある。

5. 診断に際しては、1.、2.によって再生不良性貧血を疑い、3.によって他の疾患を除外し、4.によって診断をさらに確実なものとする。再生不良性貧血の診断は基本的に他疾患の除外によるが、一部に骨髄異形成症候群の不応性貧血と鑑別が困難な場合がある。

■治療

支持療法
患者の自覚症状に応じて、ヘモグロビンを7g/dl以上に維持するように白血球除去赤血球を輸血する。予防的な血小板輸血は抗HLA抗体の産生を促すため、明らかな出血傾向がなければ血小板数が1万/μl以下であっても通常輸血は行わない。好中球数が500/μl以下で感染症を併発している場合にはG-CSFを投与する。

造血回復を目指した治療
造血回復を目指す治療として①免疫抑制療法,②蛋白同化ステロイド療法,③造血幹細胞移植がある。図1、2は重症度別の治療指針を示している。

Stage1,2に対する治療(図1)


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この重症度の再生不良性貧血に関しては大規模な臨床試験は皆無である。ウサギATGは治療期間が短いという長所があるが、治療のために入院や血小板輸血を必要とすることが問題である。ATG治療を希望しない患者に対しては以下の治療方針が勧められる。従来行われていた副腎皮質ステロイド療法は毒性に比して有効率が低く、またそれに代わる治療が存在するため用いるべきではない。

a.血球減少が進行せず、血小板数が5万/μl以上で安定している患者
この重症度の患者は日常生活に支障を来すことがなく、また血球減少が自然に回復する例があることから、従来は無治療経過観察が勧められてきた。また、従来の診断基準では再生不良性貧血ともMDSとも診断できないICUSについても、注意深く経過を観察することが勧められている。しかし、実際には何らかの明らかな誘因が除かれない限り、血球減少が自然に回復することは稀である。一方、長期間の血球減少期を経て輸血依存性となった患者が免疫抑制療法によって改善する可能性は非常に低い。一般に自己免疫疾患では発病から治療までの期間が短ければ短いほど寛解率が高いことが知られている。例えば慢性関節リウマチでは、発症後24週間以内に免疫調整薬で寛解導入療法を行うことが、関節破壊を防ぐ上で重要とされている。したがって、血球進行のない例であっても、血小板減少が優位であり、骨髄巨核球が減少しているタイプの再生不良性貧血に対しては、状況が許せば3~4ヶ月シクロスポリン(CsA、この重症度では保険適応外)を投与し、反応の有無を見ることが勧められる。ただし、この重症度の患者に対するCsAの有用性については、今後臨床試験により明らかにする必要がある。

b.血球減少が進行するか、汎血球減少が安定していても血小板数が5万/μl以下に低下している患者
CsA(この重症度では保険適応外)4~5 mg/kgまたは酢酸メテノロン(プリモボラン)10~20 mg/日を投与する。患者があえて治療を希望しない場合には、stage 3となるまで無治療で経過をみても良いが、免疫抑制療法の場合、治療が遅れることによって治療効果が下がる可能性があることを説明する必要がある。

CsAは、この重症度の患者では単剤で約50%に効果を発揮する。効果があるかないかは網赤血球の上昇の有無によって2〜3ヶ月以内に判断でき、また4 mg/kg以下の投与量であれば不可逆的な腎障害はみられないので、状況が許せばプリモボランより先に試みるべきである。末梢血中にPNHタイプ血球がわずかにでも増加している場合や、血小板減少先行または優位型の汎血球減少の場合にはさらに高い奏効率が期待できる。

投与量は、血中トラフ濃度が150~250 ng/mlとなるように調整する。個人差はあるが成人患者では通常4~5 mg/kgでこの濃度に到達する。ただし、トラフ濃度がこの範囲に達していても、リンパ球内のカルシニューリン抑制に必要なピークレベルに達していない可能性があるので、できる限り内服2時間後の血中濃度(C2)を測定し、これが600ng/mlに達していない場合はCsA(ネオーラル)を食後内服から食前内服に変更する。投与直後は血清クレアチニンを1~2週間に1回測定し、投与前値の150%以上に上昇した場合には投与量を半量または4分の3量に減量する。その他、高血圧、間接ビリルビン・LDH・尿酸の上昇などにも注意を要する。網赤血球、血小板数の上昇などの反応の徴候は、通常CsA開始後2~3ヶ月以内に現れる。これらの反応が見られなかった場合は漫然と投薬を続けることは避け、治療方針の変更を考慮すべきである。

蛋白同化ステロイドに関するこれまでの臨床試験成績はほとんどが1~5 mg/kgという大量投与に関するものである。この量を投与された患者では約30%に効果がみられるとされている。保険で認められている酢酸メテノロンの最大投与量(20 mg/日)の治療効果をみた報告はないが、実際には5~20 mg/日の投与量であっても有効例では十分な効果が得られる。また、この投与量では、肝障害を始めとする深刻な副作用を認めることは稀である。ただし、女性患者では10 mg/日以上の投与を長期間続けると不可逆的な男性化が起こりうるため、投与前に副作用に関して十分に説明する必要がある。また、アンドロゲン依存性肝腺腫を誘発することがあるので、定期的に腹部エコーまたは腹部CTを行う必要がある。

Stage 3以上の重症例に対する治療(図2)


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ウサギATG(サイモグロブリン2.5~3.5 mg/kg/日を5日間点滴)またはウサギ抗ヒトTリンパ球グロブリン(anti-lymphocyte globulin; ALG,ゼットブリン5 mg/kg/日5日間点滴)とCsAの併用療法か、40歳未満でHLA一致同胞を有する例に対しては骨髄移植を行う。ATG・ALGは,それぞれヒト胸腺細胞・T細胞性白血病細胞株でウサギを免疫することによって作られた免疫グロブリン製剤である。造血幹細胞を抑制するT細胞を排除することによって造血を回復させると考えられているが、作用機序の詳細は分かっていない。CsAとの併用により、約7割が輸血不要となるまで改善する。成人再生不良性貧血に対する非血縁者間骨髄移植後の長期生存率は70%以下であるため、適用は免疫抑制療法の無効例に限られる。

■予後

かつては重症例の約50%が半年以内に死亡するとされていた。最近では、抗生物質、G-CSF、血小板輸血などの支持療法が発達し、免疫抑制療法や骨髄移植が発症後早期に行われるようになったため、約7割が輸血不要となるまで改善し、9割の患者が長期生存するようになっている。ただし、来院時から好中球数がゼロに近く、G-CSF投与後も好中球が増加しない例の予後は依然として不良である。

一部の重症例や発症後長期間を経過した例は免疫抑制療法によっても改善せず、定期的な赤血球輸血・血小板輸血が必要となる。赤血球輸血がたび重なると糖尿病・心不全・肝障害などのヘモクロマトーシスの症状が現れる。現在では経口徐鉄薬デフェラシロクス(エクジェイド)が使用できるようになったため、鉄過剰症の管理は容易になっている。また,免疫抑制療法により改善した長期生存例の約5%がMDS、その一部が急性骨髄性白血病に移行する。また、診断時にPNHタイプ血球が検出された例の5-10%がPNHに移行する。

特発性造血障害に関する調査研究班から

再生不良性貧血 研究成果(pdf 25KB)
この疾患に関する調査研究の進捗状況につき、主任研究者よりご回答いただいたものを掲載いたします。


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情報提供者
研究班名 特発性造血障害に関する調査研究班
研究班名簿  研究班ホームページ 
情報更新日平成27年3月21日