メニュー


HOME >> 診断・治療指針(医療従事者向け) >> ヌーナン症候群(指定難病195)

ヌーナン症候群(指定難病195)

ぬーなんしょうこうぐん

(概要、臨床調査個人票の一覧は、こちらにあります。)

○ 概要
 
1.概要
ヌーナン(Noonan)症候群は、細胞内のRas/MAPKシグナル伝達系にかかわる遺伝子の先天的な異常によって、特徴的な顔貌、先天性心疾患、心筋症、低身長、胸郭異常、停留精巣、知的障害などを示す常染色体優性遺伝性疾患である。
 
2.原因
ヌーナン症候群類縁疾患の原因遺伝子として、これまでにRAS/MAPKシグナル伝達経路に関与する分子であるPTPN11SOS1RAF1RIT1KRASBRAF、 NRASSHOC2CBL遺伝子等の先天的な異常が報告されている。しかしながら、約40%の患者ではこれらの遺伝子に変異を認めず、新規病因遺伝子が存在すると考えられている。
 
3.症状
眼間開離・眼瞼裂斜下・眼瞼下垂等を含む特徴的な顔貌、先天性心疾患、心筋症、低身長、胸郭異常、停留精巣、知的障害などが認められる。ときに白血病や固形腫瘍を合併する。
 
4.治療法
ヌーナン症候群における心血管系異常の治療は特別なものではなく、ヌーナン症候群でない先天性心疾患と同様である。出血傾向を呈する患者では凝固因子欠乏症・血小板凝集異常のいずれも起こることがあり、原因に応じた治療が必要である。
 
5.予後
主に合併する心疾患が生命予後に影響を与える。
 
 
 
○ 要件の判定に必要な事項
1.  患者数
約600人
2.  発病の機構
不明(遺伝子異常の関与が示唆されているが詳細は不明)
3.  効果的な治療方法
未確立(本質的な治療法はない。種々の合併症に対する対症療法)
4.  長期の療養
必要(発症後生涯継続又は潜在する。)
5.  診断基準
あり(学会承認の診断基準あり)
6.  重症度分類
1.小児例(18歳未満)
小児慢性特定疾病の状態の程度に準ずる。
2.成人例
先天性心疾患があり、薬物治療・手術によってもNYHA分類でII度以上に該当する場合。
 
○ 情報提供元
「分子診断に基づくヌーナン症候群の診断基準の作成と新規病因遺伝子の探索」 
研究代表者 東北大学大学院医学系研究科・遺伝病学分野 准教授 青木洋子
「分子診断に基づくヌーナン症候群の診断・治療ガイドライン作成と新規病因遺伝子探索」 
研究代表者 東北大学大学院医学系研究科・遺伝病学分野 教授 松原洋一
「国際標準に立脚した奇形症候群領域の診療指針に関する学際的・網羅的検討」
研究代表者 慶應義塾大学医学部臨床遺伝学センター 教授 小崎健次郎
「小児慢性特定疾患の登録・管理・解析・情報提供に関する研究」
研究代表者 国立成育医療研究センター 病院長 松井陽 
 
 
 
<診断基準>
確実なヌーナン症候群及び確定診断されたヌーナン症候群を対象とする。
 
ヌーナン症候群診断基準
 
主要所見

 

症状

A=主症状

B=副次的症状

1.顔貌

典型的な顔貌

本症候群を示唆する顔貌

2.心臓

肺動脈弁狭窄、閉塞性肥大型心筋症および/またはヌーナン症候群に特徴的な心電図所見

左記以外の心疾患

3.身長

3パーセンタイル未満

10パーセンタイル未満

4.胸郭

鳩胸/漏斗胸

広い胸郭

5.家族歴

第1度親近者に確実なヌーナン症候群の患者あり

第1度親近者にヌーナン症候群が疑われる患者あり

6.その他

次の全てを満たす(男性):精神遅滞、停留精巣、リンパ管形成異常

精神遅滞、停留精巣、リンパ管形成異常のうち1つ

 
<診断のカテゴリー>
確実なヌーナン症候群:
a.1Aと、2A~6Aのうち1項目以上を満たす場合
b.1Aと2B~6Bのうち2項目以上を満たす場合
c.1Bと、2A~6Aのうち2項目以上を満たす場合
d.1Bと、2B~6Bのうち3項目以上を満たす場合
 
確定診断されたヌーナン症候群
上記確実なヌーナン症候群の要件を満たし、PTPN11などのRAS/MAPKシグナル伝達経路のヌーナン症候群責任遺伝子群に変異が同定された場合
 
参考)上記の診断クライテリアは主観的判断の要素が大きく、臨床遺伝専門医による診断が推奨される。
遺伝子変異の検出率は、既知遺伝子全てを調べても約60%にとどまる。
 
 
<重症度分類>
1.小児例(18歳未満)
小児慢性特定疾病の状態の程度に準ずる。
 
2.成人例
先天性心疾患があり、薬物治療・手術によってもNYHA分類でII度以上に該当する場合
 
NYHA分類

I度

心疾患はあるが身体活動に制限はない。
日常的な身体活動では疲労、動悸、呼吸困難、失神あるいは
狭心痛(胸痛)を生じない。

II度

軽度から中等度の身体活動の制限がある。安静時又は軽労作時には無症状。
日常労作のうち、比較的強い労作(例えば、階段上昇、坂道歩行など)で疲労、動悸、呼吸困難、失神あるいは狭心痛(胸痛)を生ずる 。

III度

高度の身体活動の制限がある。安静時には無症状。
日常労作のうち、軽労作(例えば、平地歩行など)で疲労、動悸、呼吸困難、失神あるいは狭心痛(胸痛)を生ずる 。

IV度

心疾患のためいかなる身体活動も制限される。
心不全症状や狭心痛(胸痛)が安静時にも存在する。
わずかな身体活動でこれらが増悪する。

NYHA: New York Heart Association
 
NYHA分類については、以下の指標を参考に判断することとする。

NYHA分類

身体活動能力
(Specific Activity Scale; SAS)

最大酸素摂取量
(peakVO2

I

6METs以上

基準値の80%以上

II

3.5~5.9METs

基準値の60~80%

III

2~3.4METs

基準値の40~60%

IV

1~1.9METs以下

施行不能あるいは
基準値の40%未満

 
※NYHA分類に厳密に対応するSASはないが、
「室内歩行2METs、通常歩行3.5METs、ラジオ体操・ストレッチ体操4METs、速歩5~6METs、階段6~7METs」をおおよその目安として分類した。
 
 
 
 
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
1.病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない(ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。)。
2.治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近6か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
3.なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。

本疾患の関連資料・リンク

GeneReviews  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1124/
Romano AA et al. Pediatrics. 2010 Oct;126(4):746-59.

治験情報の検索:国立保健医療科学院
※外部のサイトに飛びます。

情報提供者
研究班名 先天異常症候群領域の指定難病等のQOLの向上を目指す包括的研究班
研究班名簿   
情報更新日平成29年4月24日(研究班名簿:平成30年4月更新)