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ベーチェット病

べーちぇっとびょう

この病気は公費負担の対象疾患です。公費負担の対象となるには認定基準があります。
また、平成27年1月1日からは指定難病となり、医療費助成対象疾病となります。
(認定基準、臨床調査個人票の一覧は、こちらにあります。)

1)概要

a.定義
ベーチェット病は、1937年トルコのベーチェットによって提唱された疾患で、多臓器侵襲性の難治性の病気である。口腔粘膜のアフタ性潰瘍、皮膚症状、眼のぶどう膜炎、外陰部潰瘍を主症状とし、急性炎症性発作を繰り返すことを特徴とする。 地域的な分布を見てみると、世界的にはシルクロードに沿った帯状の地域に偏っており、日本では北高南低の分布を示す。本症での失明率の高いことや、20歳代後半から40歳代にかけての働き盛りに発病が多いこと、腸管型や血管型、神経型などの特殊型ベーチェット病の死亡が少なからずみられたことから、医学的のみならず、社会的にも注目を集めた。

b.疫学
患者数は、1972年には8,000人、1984年には12,700人、1991年には18,300人、平成25年3月末現在、特定疾患医療受給者数は19,147人とほぼ平衡状態にある。かつてはどの施設でもブドウ膜炎の原因疾患として第一位であったが、現在その頻度は減少し、サルコイドーシス、原田氏病に次ぐものとなっている。そのほか、1)発病平均年齢の上昇、2)完全型の減少(29%)と不全型の増加(55.4%)、3)軽症型の女性患者の増加が最近の疫学的な特徴である。

c.病因・病態
病因は未だ不明であるが、疾患の発症には遺伝素因と環境因子(外因)の双方が重要であると考えられている。トルコを中心に家族内集積も報告されており、λsは11.4- 52.5とされているが、ほとんどが孤発例で、日本では家族例が特に多いわけではない。

ベーチェット病ではHLA-B51の陽性率が高く、発病にHLAーB51そのもの、あるいはこれに連鎖する素因の役割が重視されている。実際、日本人のHLA-B51保有者でも、ベーチェット病に罹患する相対危険率は7.9ときわめて高い。HLAーB51以外にも、HLA-A26ほかMICAなどいくつかの遺伝子多型と疾患の関連が報告されている。また、2010年、日本およびトルコ・米国共同研究チームが全ゲノム解析(GWAS)によりIL23R/IL12RB2IL10が疾患感受性遺伝子であることが報告されIL23R/IL12RB2はTh1、Th17の分化・活性化に関わるサイトカインの受容体をコードし、これらのT細胞サブセットの機能過剰をもたらす可能性が想定されている。また、IL10の疾患感受性アレルはIL-10のlow producerを規定することから、IL-10の産生不全による炎症制御低下がベーチェット病の炎症増幅につながっている可能性を示している。その後、さらに詳細な解析が加わり、ERAP1CCR1STAT4KLRC4TLR4NOD2MEFVなどの疾患感受性遺伝子が次々と同定されたが、いずれも免疫応答や炎症に関わる分子をコードしている。病因的に特に注目されるのがERAP1 (endoreticulum aminopeptidase 1)で、ERAP1の疾患感受性アレルはHLA-B*5101と遺伝子相互作用(エピスターシス)を示すことである。ERAP1はMHC上に提示される抗原ペプチドをトリミングする酵素で、HLA-クラスIに提示されるペプチドのレパトアを規定しうることから、ベーチェット病の自己抗原の選択にも寄与している可能性がある。

一方、発症には外因も重要で、遺伝素因に病原微生物をはじめとした外因が関わり、自己免疫異常や好中球機能過剰をはじめとした自然免疫系の異常を引き起こし、発症にいたると考えられている。微生物の認識に関わるTLR4NOD2やNK細胞受容体であるKLRC4が疾患感受性遺伝子として同定されたことも、疾患への微生物の関与を指示する所見である。今後、疾患感受性遺伝子の機能的な解析を進めるとともに、外因としての微生物の具体的な関与について解明する必要があり、その解明は治療のみならず、予防にもつながる可能性がある。

d.症状

(1)主症状

ア 口腔粘膜の再発生アフタ性潰瘍
境界鮮明な浅い有痛性潰瘍で、口唇粘膜、頬粘膜、舌、さらに歯肉などの口腔粘膜に出現する。ベーチェット病にほぼ必発であり、しかも初発症状のことが多い。国際分類基準では必須の症状であり、日本の診断基準を用いても、その頻度は95%以上である。個々の潰瘍は10日以内に瘢痕を残さずに治癒することが多いが、再発を繰り返すことが特徴的である。

イ 皮膚症状
ベーチェット病の皮膚症状としては、下腿に好発する結節性紅斑、皮下の血栓性静脈炎、顔面、頚部、背部などにみられる毛嚢炎様皮疹又は座瘡様皮疹などが挙げられる。座瘡様皮疹のうち思春期にもみられるもの、副腎皮質ホルモン薬の影響が明らかな場合は、症状にカウントしない。また皮膚の被刺激性亢進を反映する所見として針反応が認められ、剃刀まけなどが生じやすく、採血などの静脈穿刺により皮下の血栓性静脈炎が誘発されることもある。

ウ 眼症状
ぶどう膜炎が主体で、両眼性に侵されることが多い。炎症が前眼部のみに起こる虹彩毛様体炎型と、後眼部におよぶ網膜ぶどう膜炎型(眼底型)に大別される。症状は発作性に生じ、結膜充血、眼痛、視力低下、視野障害などをきたす。再発性前房蓄膿性虹彩炎は、ベーチェット病に特徴的な所見であるが、必ずしも特異的ではない。網膜ぶどう膜炎は視力予後に直接関わり、治療の面で重要である。特に若年発症の男性、HLA-B51陽性者で重篤化しやすいとされている。

エ 外陰部潰瘍
有痛性の境界鮮明なアフタ性潰瘍で、男性では陰嚢、陰茎、女性では大小陰唇に好発する。外観は口腔アフタ性潰瘍に類似するが、口腔粘膜症状ほどの反復はなく、瘢痕を残すこともある。女性の場合は性周期に一致して増悪することがある。

(2)副症状
副症状の出現頻度は、関節炎以外は多くないものの、特に腸管型、血管型、神経型ベーチェット病は生命に脅威をもたらしうる警戒すべきものであり、特殊病型に分類されている。

ア 関節炎
四肢の大関節に認められることが多く、腫脹、疼痛、発赤が出現する。関節リウマチのように手指の小関節病変は稀で、変形や硬直を認めることもない。

イ 副睾丸炎
一過性、再発性の睾丸部の腫脹、圧痛がある。出現頻度は6%程度で高くないが、ベーチェット病に特異性の高い症状である。

ウ 消化器病変
腹痛、下血、下痢などが主な症状である。病変の好発部位は回盲部末端から盲腸にかけてであり、打ち抜き型の潰瘍性病変を特徴とし、多発することが多い。このほか食道から直腸にいたるまでどこにでも病変が生じうる。鑑別診断としてクローン病などの炎症性腸疾患が特に問題となる。腸管穿孔、腸管出血など緊急の外科的対応を要することもある。

エ 血管病変
病変は静脈系、動脈系のいずれにも生じる。静脈病変のうち、頻度の高い表在性血栓性静脈炎は皮膚症状に含まれるため、静脈病変として取り上げられるのは深部静脈血栓である。症状としては血栓による還流障害が主体で、上大静脈症候群やBudd-Chiari症候群をきたすこともある。動脈病変としては大動脈はじめ中型から大型の動脈に血栓性閉塞や動脈瘤を形成する。また、肺循環系にも病変は出現し、肺動脈瘤は致命的な喀血の原因となりうる。

オ 中枢神経病変
ベーチェット病の症状の中で最も遅発性で男性に多い。大きく髄膜炎、脳幹脳炎として急性型と片麻痺、小脳症状、錐体路症状など神経症状に認知症などの精神症状をきたす慢性進行型に大別される。また、急性型で発症し、慢性型へ移行する場合もある。MRIでは脳幹部、大脳皮質などに病変を認め、髄液所見では細胞増多、蛋白増加を認める。一般に神経症状は遅発性とされてきたが、最近増加しているシクロスポリン治療に伴う急性型は、比較的発症早期にも出現する。慢性進行型は治療反応性に乏しく、若年で認知症や性格変化をきたし、社会的に問題になることもある。なお、日本では静脈洞血栓症による神経病変は少ない。

e.治療
生活指導および薬物治療を行うが、治療の対象になる病態およびその重症度により治療を選択する{詳細は、3)治療 治療指針参照}。

f.ケア

全身の休養と保温に気をつけ、ストレスの軽減に努める。歯磨きなどで口腔内の衛生に留意し、齲歯、歯肉炎の治療も重要である。また、血管炎、神経症状などは、喫煙の関連も指摘されているので禁煙の指導は重要である。

g.食事・栄養

特に禁忌や推奨するものはないが、バランスのとれた食事内容とする。

h.予後
眼症状や特殊病型がない場合は、慢性的に繰り返し症状が出現するものの一般に予後は悪くない。眼症状のある場合は、特に眼底型の網膜ぶどう膜炎の視力予後は悪く、かつては眼症状発現後2年で視力0.1以下になる率は約40%とされていた。しかし、この数字はシクロスポリン導入以後、20%程度にまで改善した。インフリキシマブの登場により、まだ、長期成績は示されていないものの、さらに大きな改善が期待されている。中枢神経病変、動脈病変、腸管病変等の特殊型ベーチェット病は多様な後遺症を残すことがあり、これらの病型に対する治療体系を確立することも重要な課題である。

2)診断

病型診断の基準
① 完全型: 経過中に(1)主症状のうち4項目が出現したもの
② 不全型:
(a) 経過中に(1)主症状のうち3項目、 あるいは(1)主症状のうち2項目と(2)副症状のうち2項目が出現したもの
(b) 経過中に定型的眼症状とその他の(1)主症状のうち1項目、あるいは(2)副症状のうち2項目が出現したもの
③ 疑い: 主症状の一部が出現するが、不全型の条件を満たさないもの、 及び定型的な副症状が反復あるいは増悪するもの
④ 特殊型:完全型又は不全型の基準を満たし、下のいずれかの病変を伴う場合を特殊型と定義し、以下のように分類する。
(a) 腸管(型)ベーチェット病―内視鏡で病変(部位を含む)を確認する。
(b) 血管(型)ベーチェット病―動脈瘤、動脈閉塞、深部静脈血栓症、肺塞栓のいずれかを確認する。
(c) 神経(型)ベーチェット病―髄膜炎、脳幹脳炎など急激な炎症性病態を呈する急性型と、体幹失調、 精神症状が緩徐に進行する慢性進行型のいずれかを確認する。

重症度分類
Ⅱ度以上を医療費助成の対象とするベーチェット病の重症度基準

Stage 内容

Ⅰ 眼症状以外の主症状(口腔粘膜のアフタ性潰瘍、皮膚症状、外陰部潰瘍)のみられるもの
Ⅱ Stage Ⅰの症状に眼症状として虹彩毛様体炎が加わったもの

    Stage Ⅰの症状に関節炎や副睾丸炎が加わったもの

Ⅲ 網脈絡膜炎がみられるもの

Ⅳ 失明の可能性があるか、失明に至った網脈絡膜炎およびその他の眼合併症を有するもの

    活動性、ないし重度の後遺症を残す特殊病型(腸管ベーチェット病、血管ベーチェット病、神経ベーチェット病)である

Ⅴ 生命予後に危険のある特殊病型ベーチェット病である

   中等度以上の知能低下を有す進行性神経ベーチェット病である

Ⅵ  死亡(a. ベーチェット病の症状に基づく原因 b.合併症によるものなど、原因を記載すること)

注 1 StageⅠ・Ⅱについては活動期(下記参照)病変が1年間以上みられなければ、固定期(寛解)と判定するが、判定基準に合わなくなった場合には固定期からはずす。

2 失明とは、両眼の視力の和が0.12以下もしくは両眼の視野がそれぞれ10度以内のものをいう。

3 ぶどう膜炎、皮下血栓性静脈炎、結節性紅斑様皮疹、外陰部潰瘍(女性の性周期に連動したものは除く)、関節炎症状、腸管潰瘍、進行性の中枢神経病変、進行性の血管病変、副睾丸炎のいずれかがみられ、理学所見(眼科的診察所見を含む)あるいは検査所見(血清CRP、血清補体価、髄液所見、腸管内視鏡所見など)から炎症兆候が明らかなもの。

※なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要な者については、医療費助成の対象とする。

3)治療 治療指針

(1)眼症状:虹彩毛様体など前眼部に病変がとどまる場合は、発作時に副腎皮質ステロイド点眼薬と虹彩癒着防止のため散瞳薬を用いる。視力予後に直接関わる網膜脈絡膜炎では、急性眼底発作時にステロイドのテノン嚢下注射あるいは全身投与で対処するのに加え、積極的な発作予防が必要で、コルヒチン0.5~1.5mgが第一選択薬である。難治例にはシクロスポリン 5mg/kg程度より開始し、トラフ値は150ng/mlを目安に調整する。さらに、これらの薬剤治療抵抗例にはインフリキシマブ(抗腫瘍壊死因子抗体)が適応になるが、若年発症、男性例などの予後不良因子や、眼発作の重症度が高い場合は、早期に導入する場合もある。近年、特にシクロスポリンの使用は限定的になりつつある。投与スケジュールは関節リウマチに、投与量はクローン病に準じ、0, 2, 6週に 5mg/kg投与し、以後8週間隔とするのが一般的である。市販後調査での有効率は90%とされ、多くの症例で視力の改善が見られる。諸外国ではアザチオプリンが繁用されているが、わが国では上記薬剤の副作用出現時など用途は限られている。なお、詳細については、本研究班からの診療ガイドラインを是非参照いただきたい。

(2)皮膚粘膜症状:口腔内アフタ性潰瘍、陰部潰瘍には副腎ステロイド軟膏を局所塗布する。また、内服薬としてはコルヒチン、セファランチン、エイコサペンタエン酸などが効果を示すことがある。結節性紅斑についてはコルヒチンの有用性が証明されている。口腔内、病変局所を清潔にたもつことを指導するのも重要である。

(3)関節炎:コルヒチンが有効とされ、対症的には消炎鎮痛薬も使用する。これらの効果がない場合に副腎皮質ステロイド薬(プレドニゾロン換算10mg程度まで)を用いることもあるが、使用は短期にとどめるべきである。

(4)血管病変:副腎皮質ステロイド薬(0.5~1.0mg/kg)とアザチオプリン(50~100mg)、シクロフォスファミド(50~100mg)、シクロスポリンA(5mg/kg)などの免疫抑制薬の併用を主体とする。ヨーロッパリウマチ学会からの推奨では、肺出血のリスクを上げ、また、治療上の有効性も確認できないとして、深部静脈血栓症をはじめ血管病変に対する抗凝固療法は回避するよう勧められている。しかし、本研究班の国内調査では相当数の症例に抗凝固療法が使用されている実状が明らかになった。しかしながら、我国では肺出血は非常にまれであり、抗凝固薬の使用の是非については今後も継続課題と言える。動脈瘤破裂による出血は緊急手術の適応であるが、血管の手術後に縫合部の仮性動脈瘤の形成などの病変再発率が高く、可能な限り保存的に対処すべきとの意見もある。手術した場合には、術後再発の防止のための免疫抑制療法を十分に行う必要がある。

(5)腸管病変:副腎皮質ステロイド薬(0.5~1.0mg/kg)、スルファサラジン (1500~2000mg)、メサラジン(1500~2500mg)、アザチオプリン(50~100mg)などを使用する。副腎皮質ステロイド薬は状態をみながら、漸減し、できれば中止とし、長期投与は避けるのが原則である。しかし、実際には難治性でステロイドの離脱に苦慮することも少なくない。しかし、2013年、アダリムマブの使用が保険上認可され、また、インフリキシマブの治験も進み、今後の成績の向上が期待される、消化管出血、穿孔は手術を要するが、再発率も高く、術後の免疫抑制療法も重要である。
なお、詳細については原因不明小腸潰瘍症の実態把握、疾患概念、疫学、治療体系の確立に関する研究班と本研究班から共同発表した診療ガイドラインを参照いただきたい。

(6)中枢神経病変:脳幹脳炎、髄膜炎などの急性期の炎症にはステロイドパルス療法(メチルプレドニゾロン 1,000mg x 3日間)を含む大量の副腎皮質ステロイド薬(1mg/kg)が使用され、アザチオプリン(50~100mg)、メソトレキサート(10~15mg/wk)、シクロホスファミド点滴 静脈注療法(500mg/m2/month)などの併用が試みられる。急性型は比較的、副腎皮質ステロイド薬治療に反応し、改善することが多いが、一部は急性発作を繰り返しながら、慢性進行型に移行する。一方、精神症状、人格変化などが主体とした慢性進行型に有効な治療手段は乏しい。メソトレキサート週一回投与(10~15mg/wk)の有効性が報告される。眼病変に使われるシクロスポリンは禁忌とされ、神経症状の出現をみたら中止し、他の治療薬に変更すべきである。
先に述べたように、腸管型にはアダリムマブが保険承認されたが、腸管型を含め特殊型全般でのインフリキシマブの治験が現在進行中である。

4)鑑別診断

主要鑑別対象疾患

(a) 粘膜、皮膚、眼を侵す疾患

多型滲出性紅斑、急性薬物中毒、 ライター病

(b) ベーチェット病の主症状の1つをもつ疾患

口腔粘膜症状 : 慢性再発性アフタ症、 Lipschutz陰部潰瘍

皮膚症状 : 化膿性毛嚢炎、尋常性痤瘡、結節性紅斑、遊走性血栓性静脈炎、単発性血栓性静脈炎、 スウィート病

眼症状 :サルコイドーシス、細菌性および真菌性眼内炎、急性網膜壊死、サイトメガロウイルス網膜炎、 HTLV-1関連ぶどう膜炎、 トキソプラズマ網膜炎、結核性ぶどう膜炎、梅毒性ぶどう膜炎、ヘルペス性虹彩炎、糖尿病虹彩炎、HLA-B27関連ぶどう膜炎、 仮面症候群

(c) ベーチェット病の主症状および副症状とまぎらわしい疾患

口腔粘膜症状:ヘルペス口唇・口内炎(単純ヘルペスウイルス1型感染症)

外陰部潰瘍 :単純ヘルペスウイルス2 型感染症

結節性紅斑様皮疹:結節性紅斑、バザン硬結性紅斑、サルコイドーシス、スウィート病

関節炎症状 :関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症などの膠原病、痛風、乾癬性関節症

消化器症状 :急性虫垂炎、感染性腸炎、クローン病、薬剤性腸炎、腸結核

副睾丸炎 :結核

血管系症状 :高安動脈炎、 バージャー病、動脈硬化性動脈瘤

中枢神経症状:感染症・アレルギー性の髄膜・脳・脊髄炎、全身性エリテマトーデス、脳・脊髄の腫瘍、血管障害、梅毒、多発性硬化症、精神疾患、サルコイドーシス

6)本疾患の関連資料・リンク

厚生労働省ベーチェット病研究班

難病ドットコム

NPO 海外たすけあいロービジョンネットワーク

ベーチェット病友の会

ベーチェット病に関する調査研究班から

ベーチェット病 研究成果(pdf 49KB)

この疾患に関する調査研究の進捗状況につき、主任研究者よりご回答いただいたものを掲載いたします。

ベーチェット病眼病変診療ガイドライン(pdf 16.4 MB)

腸管ベーチェット病診療コンセンサス・ステートメント(pdf 4.7 MB)

神経ベーチェット病の診療のガイドライン(pdf 11.4 MB)

血管型ベーチェット病診療ガイドライン ステートメント案(pdf 3.0 MB)


治験情報の検索:国立保健医療科学院
※外部のサイトに飛びます。

情報提供者
研究班名 ベーチェット病に関する調査研究班
研究班名簿   
情報更新日平成27年5月10日