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特発性血小板減少性紫斑病(指定難病63)

とくはつせいけっしょうばんげんしょうせいしはんびょう

(概要、臨床調査個人票の一覧は、こちらにあります。)

1)概念・定義

a.定義
本疾患は血小板膜蛋白に対する自己抗体が発現し、血小板に結合する結果、主として脾臓における網内系細胞での血小板の破壊が亢進し、血小板減少をきたす自己免疫性疾患である。欧米においては、本症は、primary immune thrombocytopeniaやchronic immune thrombocytopeniaと呼ばれることが多い。種々の出血症状を呈する。通常、赤血球、白血球系に異常を認めない。ITPの診断は今でも除外診断が主体であり、血小板減少をもたらす基礎疾患や、薬剤の関与を除外する必要がある。血小板減少とは、血小板数10万/μL未満をさす。最近では、ITPにおいては血小板破壊亢進のみならず、巨核球の成熟障害や細胞傷害を生じており、血小板産生も抑制されていることが明らかにされている。血小板自己抗体が骨髄巨核球にも結合し、血小板の産生障害を引き起こしていると考えられる。

b.疫学
厚生労働科研、難治性疾患政策研究事業の「血液凝固異常症等に関する研究」班において各都道府県より提供を受けた2004年から2007年までの特定疾患個人調査票のデータを基に解析すると、本邦におけるITPの有病者数は約2万人で、年間発症率は人口10万人あたり約2.16人と推計された。つまり年間約3000人が新規に発症している計算になる。慢性ITPは従来20~40歳台の若年女性に発症することが多いとされていたが、最近の調査では20~40歳台の若年女性の発症ピークに加え60~80歳でのピークが認められるようになってきている。高齢者の発症には男女比に差はない。急性ITPは5歳以下の発症が圧倒的である。この調査結果より、慢性ITPの治療を考える上で、高齢者が多く存在することを念頭に置くべきであり、骨髄異形性症候群などをきっちりと鑑別する必要がある。
ITPはその発症様式と経過より、急性型と慢性型に分類され、6カ月以内に自然寛解する病型は急性型、それ以後も血小板減少が持続する病型は慢性型と分類される。しかしながら、発症時に急性型か慢性型かを区別することは極めて困難であり、実際には発症後6カ月経過した時点において、6カ月以内に寛解したものを急性型、そうでないものを慢性型として分類することになる。
小児ITPでは急性ITPが約75~80%を占め、ウイルス感染や予防接種を先行事象として有する場合が多い。急性ITPでは数週間で血小板が増加することが多いが、6カ月以上かけて自然軽快する症例も経験されるため、6カ月という期間が急性と慢性を分ける分岐点であるとは言い難く、あくまで便宜上の期間と言える。

c.病因・病態
病因は不明であり、抗体産生機序は明らかにされていない。小児急性ITPではウイルス感染や予防接種を先行事象として有する場合が多い。
ITPにおける血小板減少の主たる病態は、血小板の破壊亢進である。血小板の寿命は健常人において8~10日であるが、ITP患者では血小板寿命は短縮しており、血小板数が減少するに従い血小板寿命は著明に短縮する。慢性ITPでは血小板は抗血小板自己抗体(主にIgG)により感作されており、自己抗体に感作された血小板は早期に脾臓を中心とした網内系においてマクロファージのFc受容体を介して捕捉され、破壊され血小板減少をきたす。抗血小板自己抗体の主要な標的抗原としてGPIIb-IIIaおよびGPIb-IXが明らかにされている。ITPでは、脾臓が主な血小板破壊部位であると共に、血小板抗体産生部位でもある。血小板破壊亢進に加え、ITPにおいては巨核球の成熟障害や細胞障害を生じており、血小板産生も抑制されていることが明らかにされている。血小板自己抗体が骨髄巨核球にも結合し、血小板の産生障害を引き起こしていると考えられる。

d.症状
急性型は小児に多く、ウイルス感染が多くの場合先行し、急激に発症し数週から数カ月の経過にて自然治癒することが多い。慢性型は徐々に発症し、推定発病から6ヶ月以上、年余にわたって経過し、発症時期が不明なことが多い。臨床症状は出血症状であり、主として皮下出血(点状出血又は紫斑) を認める。歯肉出血、鼻出血、下血、血尿、頭蓋内出血なども起こり得る。これらの出血症状は何ら誘因がなく起こることが多く、軽微な外力によって出血し易い。出血症状に気づかず検診時の血液検査で、偶然に血小板減少を指摘されることもある。
一般的に出血傾向が明らかになるのは、血小板数5万/μL以下である。血小板数が1万~2万/μL以下に低下すると、口腔内出血、鼻出血、下血、血尿、頭蓋内出血などの重篤な出血症状が出現する。これらの出血は粘膜出血であるため“wet purpura”と呼ばれており、これら“wet purpura”の症状を呈した場合は入院の上、副腎皮質ステロイドやガンマクロブリン大量療法に加え、血小板輸血も考慮する。一方、患者によっては血小板3万/μL以下であっても、軽度の出血傾向しか呈さない症例もあり、この場合は外来での観察で充分である。

e.治療
ITPの治療を行なう場合の目標は、必ずしも血小板数を正常にもどすことにあるのではなく、危険な出血を防ぐことにある。当然、少しの薬で血小板数が正常にもどることが理想であるが、現実的には血小板数を正常化させるには、たとえば副腎皮質ステロイドを用いる場合などでは多量のステロイドを継続して服用する必要がある。これは薬の副作用の観点からは好ましい状況ではないため、血小板数が正常化しない場合は、血小板数を3万/μL以上に維持するのに必要な最小限の薬剤量の使用に留めるべきであることを成人ITP治療の参照ガイドでは推奨している。これはトロンボポエチン受容体作動薬の使用時にもあてはまる。血小板が3万/μL以上あり、出血傾向が軽微であれば、無治療での経過観察で充分です。ただし、手術や外傷などの出血時には血小板数を安全な値まで(たとえば血小板数5万/μL以上)増加させる必要がある。

f.ケア
風邪などウイルス感染を契機に出血症状が増悪する場合があるため、出血症状が増悪する場合は主治医に連絡するように指導。また、鎮痛剤、解熱剤は血小板機能を障害するため極力その服用を避けるように指導する。

g.食事・栄養
特記すべきことなし。

h.予後
小児ITPでは、大部分が急性型で6ヶ月以内に自然に血小板数が正常に戻ることが多く、慢性型に移行するものは10%程度。成人慢性型ITPでは、約20%は副腎皮質ステロイドで治癒が期待されるが、多くは副腎皮質ステロイド依存性であり、ステロイドを減量すると血小板数が減少してしまうため長期のステロイド治療が必要となる。脾摘により、ITPの約60%がステロイドなしでも血小板数10万/μL以上を維持できるようになる。ただし、それでも残りの約5~20%は治療に抵抗性(あるいは難治性)で、出血に対する厳重な管理が必要。血小板数が3万/μL以上を維持できれば、致命的な出血を来して死亡する例は稀であり、重篤な出血は血小板数3万/μL未満の症例に見られることがある(多くは1万/μL未満の症例)。

2)診断

①診断基準
ITPの診断に関しては、いまだに他の疾患の除外診断が主体となる。血小板減少の基準は、10万/μl未満である。出血の持続により貧血を示すことがある。凝固検査は正常。骨髄検査は必須ではないが、高齢者(60歳以上)や骨髄異形性症候群などが疑われる場合は、積極的に行なうべきである。
PAIgG(Platelet-associated IgG、血小板関連IgG)は、ITPの補助診断として2006年に保険収載されている。しかしながら、ITPにおいてはその90%以上の症例においてPAIgGが上昇しておりその疾患感度は高いが、PAIgGは血小板に結合した(あるいは付着した)非特異的なIgGも測定するため、ITPのみならず再生不良性貧血などの血小板減少時にもPAIgGが高値になることが多い。そのためITPの診断においてPAIgGの診断的意義は少ない。
なお、「血液凝固異常症等に関する研究」班ではITPの病態に則した補助診断法を検討中であるが、いまだ保険適用には至っていない。

②重症度分類
本疾患の重症度分類に関しては、現在、「血液凝固異常症等に関する研究」班にて作成中。

3)治療 治療指針

厚労省研究班では「成人特発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガイド2012年版」を作成し公開している(臨床血液53:433-442,2012)。その概要は、ITPでピロリ菌陽性である場合、抗菌剤でピロリ菌除菌を行うと半数以上で血小板数が増加することから、ピロリ菌が陽性の場合、まず除菌療法を行なうことを推奨している。平成22年にはITPの治療法として、ピロリ菌の除菌療法が正式に保険適用となった。一方、除菌療法の効果のない場合やピロリ菌陰性患者では、第一選択薬は副腎皮質ステロイドとなる。副腎皮質ステロイドは網内系における血小板の貪食および血小板自己抗体の産生を抑制する。血小板数2万/μL未満の症例、2-3万/μLで出血症状を伴う症例が治療対象。特に口腔内や鼻腔内の出血を認める場合は積極的に治療を行う。50~75%において血小板が増加するが、多くは副腎皮質ステロイド減量に伴い血小板が減少する。4-6週間投与後、血小板数増加なくても徐々に減量。血小板数および出血症状を見ながら5 mgの割合でゆっくり減量し10 mg/日で維持。経過が良ければさらに減量する。
発症後6カ月以上経過し、ステロイドの維持量にて血小板数3万/μL以上を維持できない症例、ステロイドの副作用が顕著な症例は積極的に脾摘を行う。寛解率は約60%である。平成23年度よりITPに対して新たな治療薬としてトロンボポエチン受容体作動薬が保険適用となっている。脾摘が無効の時、ステロイド抵抗性で脾摘が医学上困難である場合にはトロンボポエチン受容体作動薬の適応となる。トロンボポエチン受容体作動薬としては、経口薬であるエルトロンボパグと皮下注製剤であるロミプロスチムの2種類があり、血小板の産生を促す作用を有しており、ITPに対して優れた効果が示されている。しかしながら、トロンボポエチン受容体作動薬はITPの病気を治す薬ではなく、血小板を増加させる薬なので薬を継続して服用あるいは皮下注射する必要がある。また、トロンボポエチン受容体作動薬は血小板造血刺激剤であるため、血小板増多のみならず血栓症が誘導される可能性がある。さらには骨髄レチクリンやコラーゲンの増加、幹細胞の枯渇などの骨髄異常などの誘導の可能性などに関しての長期的な安全性はまだ確立しておらず、今後注意深い検討が必要であり、適正使用に心がける必要がある。
その他の治療としては、アザチオプリンやシクロホスファミド、シクロスポリンなどの免疫抑制剤やダナゾールが試みられ有効な場合もあるが、これらの薬剤は保険適応外である。 ガンマグロブリン大量静注療法は一過性ではあるが高率に血小板数の増加が期待され、外科的手術時、分娩時、重篤な出血時など緊急に血小板増加が必要時には有用である。重篤な出血が疑われる場合には血小板輸血も考慮される。
妊娠合併ITP患者の管理に関しては、平成26年に「妊婦合併特発性血小板減少紫斑病(ITP)診療の参照ガイド」を公開している(臨床血液55:934-947, 2014)。

4)鑑別診断

血小板数が5万/μl未満の症例で出血傾向がまったく見られない場合や末血の検査コメントに血小板凝集(+)とある場合はEDTA依存性偽性血小板減少症を積極的に疑うべきである。
ITPと同様の免疫学的機序で血小板が減少する病態として、全身性エリテマトーデスなどの膠原病やリンパ系腫瘍、HIV感染などが挙げられるが、これらの疾患に伴う血小板減少は二次性ITPとして分類される。詳しい病歴の聴取や身体所見、検査成績などにより、先天性血小板減少症や薬剤性血小板減少症、さらには血小板産生障害に起因する骨髄異形性症候群や再生不良性貧血などの鑑別を行う。

5)最近のトピックス

経口剤であるレボレードの吸収は、人種間で差があることが明らかにされている。日本人を対象とした臨床試験において、レボレード服用後の薬物動態試験(PK試験)により、その血中濃度は同量を服用した欧米人にくらべ約1.8倍高いこと、そのため日本人では欧米人と比べより低用量で同等の効果を発揮することが明らかとなった。この成績より、本邦におけるレボレードの投与開始量は安全性を重視し12.5mg/日に設定され、最大用量は50mg/日までとなった(欧米では50mg/日が開始量、最大75mg/日、必要に応じて25mgに減量)。尚、12.5mg錠は世界において、日本のみでの発売となっている。
難治性ITPを対象にリツキシマブの医師主導治験が2013年に完了している。血小板3万/μL未満のITP患者を対象にして、リツキシマブ375mg/m2を1週間ごとに4回投与し、6カ月後の有効性(血小板数>5万/μL)を検討したところ、有効率は30.8%。予想より有効率がやや低く、治験は終了しているが、現在のところ未だ保険収載には至らず。

6)本疾患の関連資料・リンク

「成人特発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガイド2012年版」
https://www.jstage.jst.go.jp/article/rinketsu/53/4/53_433/_article/-char/ja/
「妊婦合併特発性血小板減少紫斑病診療の参照ガイド」
https://www.jstage.jst.go.jp/article/rinketsu/55/8/55_934/_article/-char/ja/


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情報提供者
研究班名 血液凝固異常症等に関する研究班
研究班名簿   
情報更新日平成26年12月25日