家族性高コレステロール血症（Familial Hypercholesterolemia: FH）は、low density lipoprotein (LDL)受容体遺伝子変異による単一遺伝子疾患であり、常染色体優性遺伝形式をとる[1]。ヘテロ接合体患者は500人に1人以上、ホモ接合体患者は 100万人に1人以上の頻度で認められ、わが国におけるFH患者総数は、30万人以上と推定される。遺伝性代謝疾患の中でもFHは最も高頻度であり、日常 診療において高頻度で遭遇する。FHは高LDL-コレステロール血症、腱黄色腫および若年性冠動脈硬化症を主徴とする。FHの動脈硬化の進展速度は遺伝的 な背景のない高脂血症に比べて早く、それに伴う臓器障害の程度も強いため、高LDL-コレステロール血症に対する治療は動脈硬化予防を目的としたものとな る。近年、頻度は稀ながらFHと同様の病態を引き起こす他の遺伝子の変異も報告されている(表1)[2-6]。これらの遺伝性高コレステロール血症についても、ここに述べるFHの治療方針は適切であると考える。
高LDLコレステロール血症や冠動脈疾患のハイリスク群に対して、スタチンを用いた多数の大規模臨床試験の結果から、LDLコレステロール値の低下によ る一次予防[7-13]および二次予防[10, 14-16]の効果が欧米を初め日本においても報告されている。これに基づき日本でもLDLコレステロールを主要標的とした動脈硬化予防のためのガイドラ インが設定されている。しかしながら、大規模臨床試験は、FHのような著明な高LDLコレステロール血症のみを対象としていないこと、また、FHは乳幼児 期より長期間にわたり高LDLコレステロール血症にさらされていることから、遺伝的な背景のない通常の高コレステロール血症に比べて動脈硬化の進展とそれ に伴う臓器障害の程度が著しく、診療上特に注意が必要である。動脈硬化予防のためのガイドライン[17-20]の中で、FHは、冠動脈疾患のハイリスクグ ループに相当するとして、早期診断や早期治療の重要性が説かれている。しかしその診療に当たって臨床所見から定量的に診断し、治療を行う指針として充分に 整備されておらず[21-23]、未だコンセンサスが得られていない。このようなことから原発性高脂血症調査研究班では、日本人におけるFHの診断、治療 を中心とした診療ガイドラインを提案する。

表1 FHおよび類縁疾患

FHは、LDL受容体の遺伝子変異によりLDL受容体蛋白が欠損しあるいはその機能が大きく障害されて、 高LDL血症が引き起こされる先天的疾患である。LDL受容体遺伝子の１つの対立遺伝子に変異を認める場合をFHヘテロ接合体、２つの対立遺伝子に同じ変 異を認める場合をFHホモ接合体と呼び、常染色体性優性遺伝型式をとる[24]。2つの対立遺伝子に異なった変異を認める二重ヘテロ接合体の病態はFHホ モ接合体と同様である。通常血漿LDLの約70％が肝臓で代謝されるが、ヘテロ接合体患者の肝臓でのLDLの代謝は、健常人の約50％、ホモ接合体患者で は約10％に低下しており、低下の程度に反比例して血漿LDL濃度は上昇し、血管壁へのコレステロールの沈着のリスクが高まる[25]。そのため、FH患 者では若年より高LDLコレステロール血症を示し、それに起因する若年性動脈硬化症が冠動脈を中心に好発する。

FHヘテロ接合体の臨床所見で最初に現れるのは、高コレステロール血症である。多くの例において出生時よ り明らかな高LDLコレステロール血症が認められるが[26]、これが唯一の臨床症状である[27]。角膜輪や腱黄色腫は10歳台後半から現れ、30歳ま でに半分の症例に現れる。死亡するまでには、80％の症例でこれらの症状が出現する[28]。冠動脈疾患は、男性で40歳以降、女性で50歳以降に現れる と言われているが[29, 30]、これより若年齢で発症するという報告もある[31]。
FHホモ接合体は、出生時より著明な高LDLコレステロール血症を呈し、皮膚黄色腫が特徴的である[32, 33]。アキレス腱黄色腫、角膜輪、全身性動脈硬化症は、小児期において著明に進行する。動脈硬化症は、冠動脈だけでなく大動脈弁にも進行し、特徴的な弁 上狭窄、弁狭窄を形成する[34-36]。

A)　FHの血清脂質値

B)　FHの黄色腫

C)　FHと動脈硬化

A) FHホモ接合体の診断

B) FHヘテロ接合体の診断

a) FHヘテロ接合体のリスクの診断

b) FHヘテロ接合体のリスクカテゴリー

Ｃ）ＦＨの動脈硬化の診断

図1

LDL受容体は860個のアミノ酸からなる1本鎖の糖蛋白で、その遺伝子は第19番染色体短腕上に存在 し、全長約45 kbで、17個のイントロン、18個のエキソンからなる[89]。第1エキソンは、21個のシグナルペプチドのアミノ酸配列情報が含まれており、この配列 はLDL受容体蛋白が小胞体に移行する段階で切断されて839個のアミノ酸からなる成熟した蛋白となる[90]。第2エキソンから第6エキソンはLDL結 合領域のアミノ酸配列情報に対応している。第7～14エキソンは、EGF (epidermal growth factor) 前駆体と33％相同する400個のアミノ酸を持つEGF前駆体相同領域に対応している。この領域は、LDLと結合したLDL受容体が細胞内に取り込まれ、 エンドソームにおいてLDLと離れて再び細胞表面に戻り再利用(recycling)されるために必要な部分である[91]。第15エキソンは、O-結合 糖領域をコードしているが、この部分の詳しい機能は、わかっていない。第16エキソンと、第17エキソンの5’末端は、LDL受容体蛋白を細胞膜につな ぐ、細胞膜貫通領域の22個のアミノ酸配列情報を含んでいる。第17エキソンの残りの部分と、第18エキソンの5’末端領域は、細胞質領域の50個のアミ ノ酸に対応している。細胞質領域は、LDL受容体のコーテットピットへの局在と、極性のある肝細胞でのジヌソイド表面への局在を制御している[92, 93]。
現在明らかになっているLDL受容体遺伝子変異は、ミスセンス/ナンセンス変異 481、欠失変異 224、挿入変異75、スプライシング変異 58、挿入および欠失の複合変異 15、発現調節因子変異 12、Complex rearrangements 1と、合計866種類に及ぶ[94]。LDL受容体遺伝子変異にはその表現型によってClass 1からClass 5まで5つに分類される[1]。Class 1は、LDL受容体蛋白の発現が全く無いものであり、プロモーター領域の欠失変異や、大規模欠失変異などによる[95]。Class 2はLDL受容体がERからゴルジへの移送が阻害されるものである。LDL受容体はERでN-やO-結合糖が付加されて120kDaから160kDaにな る[96]。リガンド結合部位、EGF前駆体相同ドメイン領域の変異により、この過程が阻害される。Class 3は、正常な分子量のLDL受容体が合成され、細胞表面まで輸送されるが、LDLとの結合に障害があり、LDL結合部位およびEGF前駆体相同ドメイン領 域の変異による。Class 4は、LDLと結合した受容体の細胞内取り込みの障害であり、細胞質領域の変異による。Class 5は再利用機能の障害であり、LDLと結合したLDL受容体は細胞内に取り込まれるが、エンドソームでLDLと解離する段階が障害され細胞表面に戻ること ができない[91]。EGF前駆体相同領域の変異により起きる表現型である。
日本人において頻度の高い変異としては、エキソン7のC317S[97]、エキソン14のP664L[98]、エキソン17のK790X[99]などが報 告されている[100]。これらの遺伝子変異の結果、へテロ接合体ではLDL受容体活性は健常人の50％前後に、ホモ接合体では20％以下に低下してい る。ホモ接合体の中でも、LDL受容体活性がわずかに残存しているものはreceptor-defective type、LDL受容体活性が完全に失われているものはreceptor-negative typeと呼ばれる。FHホモ接合体の中でも、receptor-negative typeは若年齢での死亡率が高い[1]。

FHの治療の基本は、冠動脈疾患など若年齢で起きる動脈硬化症の発症および進展の予防であり、早期診断と 適切な治療が最も重要である。FHホモ接合体、ヘテロ接合体のいずれも出来るだけ早期に診断を下し、低脂肪食などの正しい食生活を子供時代から身につける と同時に、喫煙、肥満、などの動脈硬化症の増悪因子をしっかりと避け、高血圧や糖尿病を厳格にコントロールする。しかしながら、FHホモ接合体、ヘテロ接 合体ともに、生活習慣の改善のみでは、LDLコレステロール値を安全域まで充分に低下させることは困難であり[22]、以下に記述する薬物療法を必要とす る。

A) FHヘテロ接合体患者の治療

FHヘテロ接合体患者には、食事療法、体重のコントロール、適度な運動、禁煙、高血圧・糖尿病のコントロールを厳格に行う。食事療法は、コレステロールの摂取を控えること（200 mg/day以下）、飽和脂肪酸の比率を低下させることを励行させる。

a) FHへテロ接合体患者のコントロール目標

FHヘテロ接合体のLDLコレステロール目標値は、患者が有する主要リスクに応じて設定する(表4)。すなわち、中リスク群は120 mg/dl、高リスク群は100 mg/dlとする。この目標値に到達しない場合、未治療時のLDLコレステロール値からの低下率として、中リスク群は50％、高リスク群は50％を治療目標の目安にする[21]。

表4 カテゴリーリスクに応じた目標LDLコレステロール値

b) FHヘテロ接合体患者の薬物療法

FHヘテロ接合体患者に対する薬物療法については、コレステロール合成経路の律速酵素であるHMGCoA 還元酵素阻害薬（スタチン）が第一選択である。スタチンは、第一世代のスタチンとストロングスタチンと呼ばれる強力な作用を持つ第二世代のスタチンに分け られる。FHへテロ接合体に対して使用が報告されているスタチンは、第一世代のスタチンとしてプラバスタチン[101, 102]、シンバスタチン[103-105]、フルバスタチン[106, 107]があり、ストロングスタチンとしては、アトルバスタチン[108, 109]、ピタバスタチン[110, 111]、ロスバスタチン[112, 113]がある。FHヘテロ接合体に対しては、LDLコレステロール値の低下効率から考えると、ストロングスタチンが第一選択薬になる場合が多い。 スタチンは初期用量から増量し、LDLコレステロール値の低下効果は用量依存的であるが、副作用の頻度と重症度も増すことがある[114]。スタチンに加 えて、他の薬効を有する薬剤を併用すると、よりLDLコレステロールの低下効果が得られることが報告されている。スタチン単剤で充分な効果が得られない場 合、胆汁酸吸着レジンであるコレスチラミンやコレスチミド、コレステロール吸収阻害剤であるエゼチミブ、あるいはプロブコールなどが併用されている。胆汁 酸吸着レジンは、FHへテロ接合体に対して最初にコレステロールの低下効果が得られた薬剤であるが[115]、スタチンと併用することにより、LDLコレ ステロール低下に10-20％の追加効果を認める[116, 117]。胆汁酸吸着レジンは、副作用として便秘を引き起こすこと、トリグリセライドを増加させることが知られており、すべての患者に患者使用できるとは 限らない。エゼチミブは、小腸でのコレステロール吸収を選択的に阻害する薬剤であり、スタチンとの併用にてさらに14-25％のLDLコレステロール低下 効果を認める[21, 118]。プロブコールは、LDLコレステロールの低下作用があり、黄色腫の退縮を促すが[119]、つよいHDL低下作用[120]、QTの延長などの 副作用があり、動脈硬化に対する効果については意見が分かれている。 薬物治療開始後、3ヶ月間は毎月、問診で筋痛などの筋肉の症状の有無を問い、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセライドを測定して効 果の判定を行うと同時に、AST、ALTなどの肝機能をはじめCPKを測定して、副作用の発現に注意する。3ヶ月後からは、3ヶ月に1回は上記の検査を行 い、副作用の中でも最も重篤な横紋筋融解症を見のがさないように注意する。

c) FHへテロ接合体患者の薬物療法と妊娠

出産可能年齢の女性にスタチンを投与する場合は、細心の注意が必要である。スタチンは妊娠中の薬剤の危険 性に関するFDAのカテゴリー分類で、「危険性があり投与禁忌であるカテゴリーX」に分類されているため、いかなる理由によっても妊婦への投与は正当化さ れない。妊娠初期にスタチンを服用した患者群で、高率に中枢神経系や四肢の奇形の報告がなされている[121]。

e) 小児のFHへテロ接合体患者の治療

薬物療法の開始は、小児についても主要リスクの有無に応じた対応を考慮すべきである[21]。主要リスク を1つでも有する場合、男児は10歳から、女児は思春期以後から薬物療法を開始すべきである。また、主要リスクを有しない場合、男性は18歳から、女性は 30歳から開始すべきである。主要リスクを有しない女性で、近い将来に妊娠の可能性がある場合は妊娠、出産、授乳が終了してから開始することも可能であ る。20歳以前に薬物治療を開始する際は特に副作用の発現の観察には細心の注意が必要である。目標のLDLコレステロール値は、主要リスクのない例で 140 mg/dl、主要リスクを有する例で120 mg/dlを目安とする。18歳未満のFHへテロ接合体患者の第一選択薬は、胆汁酸吸着レジンである。小児に対するスタチンの長期安全性のデータがまだな いためである。LDLコレステロール値が目標に達しない場合、スタチンの開始を考慮する。スタチンが、小児に対しても安全で有効であるという報告がある [131, 132]。IMTの肥厚を抑制するには、なるべく若年齢からスタチンを開始すべきである、という報告もある[133]。

B)FHホモ接合体の治療

a) FHホモ接合体の薬物療法

胆汁酸吸着レジンやスタチンなど、LDL低下薬の薬効の主要な部分はLDL受容体の活性の増加に依るもの であり、FHホモ接合体は、FHヘテロ接合体に比べて薬剤に対する反応性が非常に悪い。LDL受容体蛋白を全く持たないFHホモ接合体receptor- negative typeに対してはこうした薬剤は無効である[115, 134]。一方、LDL受容体蛋白を僅かながらも有するreceptor-defective typeに対しては、胆汁酸吸着レジンとスタチン、ニコチン酸などの併用療法が著効する例の報告もある[135]。しかし殆どの場合、FHホモ接合体に対 する薬剤のLDLの低下効果は極めて不充分で、1～２週間に1回のLDL-アフェレーシス治療が必要である。LDLアフェレーシス施行下に、FHホモ接合 体に対するアトルバスタチンの効果を調べた報告では、平均のLDLコレステロール値は20％低下したが、receptor-negative typeに対しては、ほとんど反応を認めなかった[136]。プロブコールは、FHホモ接合体に対しても一定の総コレステロール値の低下効果があり （LDLとHDLの低下）、またそれ以上に皮膚黄色腫の縮小、消失を認める報告がある[137, 138]。プロブコールはQT延長の副作用があるため[139]、定期的に心電図検査を実施する必要がある[140]。現在、FHホモ接合体に対する薬物 療法は、LDLアフェレーシス開始前の乳幼児に対して行い、LDLアフェレーシス開始後の患者に対しては、治療施行にて低下したLDLの再上昇を抑制する 補助的な目的で行う。コレステロール吸収阻害剤であるエゼチミブが、FHホモ接合体のコレステロール値の再上昇を遅らせる効果があることが報告された [141]。

b) FHホモ接合体のLDLアフェレーシス療法

　　1）LDLアフェレーシスの治療開始時期

FHホモ接合体はLDL-アフェレーシスの絶対適応であり、できる限り早期にLDLアフェレーシス治療を 開始すべきである。現実的な治療開始の時期は、ベッド上で臥床し体外循環施行が可能となる4歳～６歳ごろからとなるが、3.5歳時に開始した例の報告もあ る[142]。乳児期にすでに冠動脈狭窄や完全閉塞、大動脈弁狭窄や弁上狭窄を有する例も存在し、開始の時期が遅くなるほど予後が悪くなるので、できる限 り早期に治療を開始することが勧められる[36]。

　　2) LDLアフェレーシスの方法

現在、日本で行われているLDLアフェレーシス治療法には大きく分けて、単純血漿交換療法、二重膜濾過法、LDL吸着療法の3種類存在する。

　　　ⅰ) 単純血漿交換療法

単純血漿交換療法は、血漿成分を遠心分離法または膜分離法により分離除去して、ヒトアルブミン製剤を補う 方法である[143-145]。単純血漿交換療法により、LDLコレステロールは低下し、定期的に治療を継続することで、皮膚黄色腫や腱黄色腫は退縮する [146-149]。この方法では除去する物質に選択性がなく、血漿成分がすべて除かれるため、免疫グロブリンの低下、HDLの低下が問題になる。しか し、次に述べるより選択的なLDL除去を行う二重膜濾過法や選択的LDL吸着療法は体外循環量が大きく、体重が30 kg以下の小児には施行することができない。従って、本法がFHに対して行われるのは、こうした小児に限られる。

　　　ⅱ）二重膜濾過法

二重膜濾過法は、一次膜フィルターによって分離された血漿成分を二次膜フィルターにおいて分子の大きさで 篩いにかけ、巨大粒子であるVLDLおよびLDLを選択的に除去する治療法である[150-153]。VLDL、LDLの低下とともに、比較的大分子量を 持つHDL、免疫グロブリンやフィブリノーゲンにもある程度の低下を認める。本法は、選択性においては次に述べる選択的LDL吸着療法には及ばないが、低 コストであり[154]、黄色腫の退縮だけでなく、動脈硬化性病変の退縮の報告もある[155]。

　　　ⅲ）選択的LDL吸着療法

LDLがデキストラン硫酸に選択的に結合する事実をもとに日本で開発されたのがLDL吸着法である [156, 157]。血液を血球成分と血漿成分に分画した後、陰性に荷電したデキストラン硫酸をリガンドとして多孔質ビーズに固定したカラムを通過させ、プラスに荷 電したアポリポ蛋白Ｂを含むリポ蛋白（VLDL、LDL、Lp(a)）を特異的に除去する方法である。アポBを含まない粒子は除去されず、HDLの低下を 認めない。LDL除去には、カラム(LA15)２本を用い、吸着されたLDLを高濃度NaCl (5%)によって溶出させ交互に用いる方法 (LA15システム)がとられている。この方法は、小容量のLDL吸着カラムの再利用を繰り返すことでその飽和によってLDL除去効果が失われることを防 いでおり、処理血漿量が増加してもLDL除去能の低下が起こらない、従って、体外循環量が小さく押さえられており、心負担が軽く、心機能低下や低体重の症 例にも比較的安全に使用できる。ただしLDL吸着カラムは陰性荷電を持つため、抗凝固剤にヘパリンを用いた場合、血液凝固系を活性化しブラディキニンが上 昇することが知られており、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤との併用はブラディキニン産生を急上昇させアナフィラキシー症状を引き起こすことが あるため禁忌である[158, 159]。抗凝固剤を併用をしなければならない場合、ナファモスタットメジレートに変更する必要がある[160]。LDL吸着療法は、LDLを低下するの みでなく、細胞接着因子（ICAM-1、ELAM-1など）の発現抑制[161]、フィブリノーゲン、凝固因子の低下などによる血栓形成の抑制[162, 163]、血液粘度の改善[164]、LDLの亜分画の改善[165]、LDLの被酸化能の改善[166, 167]、アフェレーシス施行後のHDLの上昇[168]血管内皮機能の改善[169]などを通しても抗動脈硬化作用をもつことが期待されている。

　　3)FHホモ接合体に対する LDLアフェレーシスの長期治療効果

FHホモ接合体に対するLDLアフェレーシス治療の長期効果については、皮膚黄色腫の退縮、狭心症の症状 の軽快、冠動脈の動脈硬化性病変の進展の抑制、退縮効果など、長期間の良好な治療効果の報告も多い[36, 122, 125, 170]。一方、FHホモ接合体に対して、LDLアフェレーシスの導入が遅れると、心筋梗塞での死亡例の報告もあり[125]、早期のLDLアフェレーシ スの導入が望まれる。

c) ＦＨホモ接合体に対するその他の治療法

FHホモ接合体に対して、門脈下大静脈吻合術、肝臓移植、遺伝子治療などが行われたことがある。

　　1)門脈下大静脈吻合術

ＦＨホモ接合体患者に対して、門脈下大静脈吻合術(portacaval shunt)が行われていたことがあり、コレステロール値の改善、黄色腫の退縮を認めている[171-176]。わが国でも１例の報告があるが、侵襲が大 きい割に効果が少なく[177]、LDLアフェレーシスにてLDLコレステロールの低下が可能になった現在は、行われていない。

　　2)肝臓移植

FHホモ接合体に対して、心肝同時移植が行われたことがある[178, 179]。肝移植後数日にして血清コレステロール値は前値の4分の１以下になり、さらにスタチンを併用することにより、血清コレステロール値は正常化した [180]。また我が国でも生体肝移植例の報告がある。しかし、死亡例の報告も複数あり、侵襲が大きい上に免疫抑制剤を長期に使用しなければならないこと など、その長期予後に対する評価は定まっていない。

　　3) 遺伝子治療

ＦＨホモ接合体患者に対して、ex vivo法を用いた遺伝子治療の臨床試験が報告されている[181, 182]。５例のＦＨホモ接合体患者に対し、肝臓を切除して肝細胞を取り、培養してレトロウィルスを用いてLDL受容体遺伝子を導入し、門脈カテーテルを 介してＬＤＬ受容体を発現している肝細胞を再注入する方法である。5例のうち、3例に６－２５％のLDLコレステロール値の低下を認め、４ヶ月後の肝生検 において、5例すべてにおいてＬＤＬ受容体の発現を認めたと報告された。この遺伝子治療の1例目の報告[182]がなされた直後に、LDL受容体の発見者 であるBrown、Goldsteinらは、その有効性に疑問を呈している[183]。彼らは、LDL受容体の機能が低下しているタイプ (receptor defective type)の場合、手術の侵襲のために、内因性のLDL受容体の発現を増強してLDLコレステロールが低下する場合があるため、導入遺伝子が発現している ことを検証することが重要であるというコメントが掲載された[183]。その後、この治療は行われていない。有効なベクターの開発が待たれている。

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