家族性高コレステロール血症（ホモ接合体）（指定難病７９）

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1. 「家族性高コレステロール血症ホモ接合体」とはどのような病気ですか

「家族性高コレステロール血症」は、生まれつき血液中のLDL(Low-density lipoprotein)コレステロールが著しく増えてしまう病気です。血中のLDLコレステロール値は高ければ高いほど動脈硬化が進行するので悪玉コレステロールと呼ばれています。通常、血中のLDLは、LDL受容体と呼ばれるタンパク質を介して肝臓に取り込まれます。家族性高コレステロール血症は、LDL受容体またはそれに関連するタンパク質の遺伝子に病的バリアント(病気に関わる遺伝子の変化)、血中のLDLが肝臓に回収されず、血中に溜まってしまう病気です。私たちの遺伝子は、父親由来と母親由来の２つが一組となってできています。LDL受容体やその働きに関わる遺伝子に病的バリアントが両方に認められる場合を「ホモ接合体」とよび、いずれか一方のみに病的バリアントが認められる場合を「ヘテロ接合体」とよびます。家族性高コレステロール血症ホモ接合体の患者さんは、生まれつき血清総コレステロール値が450mg/dL以上（一般人は120～220mg/dL）、LDLコレステロール値が370mg/dL以上（基準値は140 mg/dL未満）と非常に高くなります。このため適切に治療が行われないと、幼い頃から動脈硬化が進行して、小児期から心筋梗塞などの命に関わる病気を発症します。

2. この病気の患者さんはどのくらいいるのですか

かつては100万人に1人、日本においては120人程度とされていましたが、近年の遺伝学的研究の進展により、ヘテロ接合体が約300人に1人であることから、日本ではホモ接合体は340人程度と推定されています。

3. この病気はどのような人に多いのですか

家族性高コレステロール血症ホモ接合体は、父親と母親の両方に高LDLコレステロール血症がある人に多くみられます。

4. この病気の原因はわかっているのですか

LDLを肝臓に回収するLDL受容体やそれに関連する遺伝子に病的バリアント（病気と関連した遺伝子の変化）があり、LDLが肝臓に取り込まれないため血液中に長時間残ってしまい、動脈硬化を引き起こすことがわかっています。家族性高コレステロール血症ホモ接合体ではLDLが肝臓にほとんど取りこまれず、ヘテロ接合体ではLDLの肝臓への取り込みが健常人の半分程度に低下しています。

5. この病気は遺伝するのですか

家族性高コレステロール血症は、LDL受容体遺伝子やその働き、それに関連する遺伝子の病的バリアントによるものであり、遺伝します。両親がともに家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体の場合、1/4の確率でホモ接合体のお子さんが生まれます。両親のいずれか片方がヘテロ接合体である場合、1/2の確率でヘテロ接合体が生まれます。

6. この病気ではどのような症状がおきますか

家族性高コレステロール血症ホモ接合体は、乳幼児期から10歳までに肘や膝などの皮膚に黄色腫と呼ばれる黄色いいぼ状の塊が見られることが多いです。そして成長とともに大きく盛り上がった黄色腫（結節性黄色腫といいます）が認められるようになります。これは肘や膝、手首、おしり、アキレス腱、手の甲などに多く認められます。心臓の出口にあたる大動脈弁の上部や心臓を栄養する冠動脈に動脈硬化が進行すると、階段を上がるなどの労作で胸が痛い、息苦しい、という症状がでることがあります。ホモ接合体は治療しないで放置すると、非常に若い年齢で、時には小児期でも狭心症や心筋梗塞を発症し、突然死することもあります。ヘテロ接合体でもアキレス腱などの腱黄色腫や皮膚黄色腫が見られることがなお、ありますが、これらの症状は10歳以降におきることが多いです。

7. この病気にはどのような治療法がありますか

肥満のある場合にはカロリー制限を行った上、低脂肪・低コレステロール食に留意します。加えて、スタチンをはじめ、エゼチミブ、レジン、プロブコールなどの脂質低下薬により治療をします。ホモ接合体では、多くの場合これらの薬剤では効果が十分ではないため、次に注射薬の抗PCSK9モノクローナル抗体製剤（エボロクマブ）、PCSK9 siRNA製剤（インクリシラン）を追加併用します。それでも効果が不十分であれば、ANGPTL3阻害薬（エビナクマブ）、MTP阻害薬（ロミタピド）を併用します。それでも効果が足りない場合には、非薬物療法であるLDLアフェレシスという治療法があります。LDLアフェレシスは、体外循環を用いて悪玉コレステロールであるLDLを取り除くことができる強力な治療法です。これは、腎不全の患者さんに行う人工透析装置に似た医療機器を用いて、血液からLDLを直接除去する方法で、1回あたり3～4時間、１～２週間に１回の頻度で治療を行います。治療の開始が遅れれば遅れるほど動脈硬化は進行してしまいますので、診断、治療を速やかに行う必要があります。

8. この病気はどういう経過をたどるのですか

小児期に皮膚黄色腫で気づかれるか、偶然行われた血液検査で著しい高LDLコレステロール血症に気づかれて診断されることが多いです。これらをきっかけに家族性高コレステロール血症が疑われ、家族の情報が加わり、臨床的に診断されます。また、遺伝学的検査（血液による遺伝子検査）が保険収載されており、遺伝学的にホモ接合体と診断されることもあります。薬剤で十分なLDLコレステロール値の低下効果が得られない場合には、すぐにLDLアフェレシス治療を開始し、適切な間隔で持続できれば、動脈硬化の進行を抑制することができます。前述の治療十分に行わない場合、予後は極めて不良です。

9. この病気は日常生活でどのような注意が必要ですか

肥満にならないようにカロリー制限に加えて、脂肪やコレステロールの少ない食事を摂り、生涯喫煙しないことに加えて有酸素運動が重要です。ただし、運動については動脈硬化性疾患に関する精査を受け、医師が許可した範囲内で行ってください。また、内服薬の調整やLDLアフェレシスの施行は専門医のもとで継続することが重要です。必要に応じて頸動脈エコーや心エコー、腹部エコー、トレッドミル、冠動脈CT、冠動脈造影や大動脈造影検査など、動脈硬化の診断についても専門医のもとで定期的に行うことが重要です。糖尿病、高血圧、肥満などの動脈硬化の危険因子については、厳格にコントロールすることが必要です。

10. 次の病名はこの病気の別名又はこの病気に含まれる、あるいは深く関連する病名です。 ただし、これらの病気（病名）であっても医療費助成の対象とならないこともありますので、主治医に相談してください。

該当する病名はありません。