遺伝性自己炎症疾患(指定難病325)

いでんせいじこえんしょうしっかん

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1. 「遺伝性自己炎症性疾患」とはどのような病気ですか

遺伝子の異常を原因として(遺伝性)、体質的に発熱などの 炎症 症状がおこってくる病気(自己 炎症性疾患 )です。この項では、既に独立して難病に指定されている、クリオピリン関連 周期熱 症候群、TNF受容体関連周期性症候群、ブラウ症候群、 家族性 地中海熱、高IgD症候群、中條・西村症候群、化膿性無菌性関節炎・ 壊疽 性膿皮症・アクネ症候群、を除いた疾患を対象とします。現時点で対象となるのはNLRC4異常症、アデノシンデアミナーゼ-2(Adenosine deaminase-2:ADA2)欠損症、エカルディ・グティエール症候群(Aicardi-Goutières Syndrome:AGS、A20ハプロ不全症の4疾患です。ただし、近年次々と新しい自己 炎症性 疾患が見つかっており、今後対象となる疾患が増えていく可能性があります。
NLRC4異常症は、発熱、寒冷により誘発される蕁麻疹、関節痛、乳児期に発症する 炎症性 腸炎など幅広い症状を呈します。また高度な全身 炎症 と 多臓器障害 を呈する マクロファージ 活性化症候群という致死的な合併症に注意する必要があります。
ADA2欠損症では、大動脈より細く直径が1mm以上ある中動脈と呼ばれる動脈に 炎症 が生じます。血管の炎症に伴った多彩な臓器障害を呈し、特に脳 梗塞 をはじめとした臓器 梗塞 を若年齢で発症することが特徴です。最近では、白血球減少や貧血、血小板減少、低ガンマグロブリン血症、自己免疫性リンパ増殖性疾患様症状など、多彩な症状が認められる事が明らかとなっています。エカルディ・グティエール症候群は重度心身障害の原因となり得る自己 炎症性 の脳症です。頭蓋内の石灰化病変と慢性的な脳脊髄炎が特徴です。
A20ハプロ不全症は、周期的な発熱あるいはずっとつづく発熱や、口腔内アフタ、皮疹、関節痛に加え、外陰部潰瘍、消化管潰瘍、ぶどう膜炎といったベーチェット病様の症状を認めます。主に小児期に発症しますが、重症な患者さんから症状が非常に軽い患者さんもいます。

2. この病気の患者さんはどのくらいいるのですか

本邦において、NLRC4異常症とADA2欠損症は十数例程度、エカルディ・グティエール症候群とA20ハプロ不全症は数十例程度存在すると推定されています。ただし、4疾患ともに最近報告されたばかりの病気ですので、今後、新規に診断される患者数が増えてくる可能性があります。

3. この病気はどのような人に多いのですか

全世界で認められ、人種間での偏りはないとされています。原因遺伝子の種類によって異なりますが、一般に遺伝性疾患であることから患者の血縁者は同じ疾患を発症する可能性が高くなります。ただし、血縁者に自己 炎症性疾患 患者がおらず、一人だけ病気を発症する患者さんも少なくありません。

4.この病気の原因はわかっているのですか

NLRC4異常症の原因はNLRC4 遺伝子の変異 です。ほとんどの患者さんはこの遺伝子に 変異 を持っています。
ADA2欠損症の原因はCECR1 遺伝子の変異 です。これにより、CECR1遺伝子により産生されるADA2分子の機能が低下し、 血管炎 を惹起すると推定されています。
エカルディ・グティエール症候群の原因としてはTREX1RNASEH2ARNASEH2BRNASEH2CSAMHD1ADARIFIH1の7つ遺伝子の 変異 が報告されています。いずれも核酸の代謝や細胞の核酸認識に関与する遺伝子です。
A20ハプロ不全症の原因はTNFAIP3 遺伝子の変異 です。これにより炎症の抑制が不十分となることで過剰な炎症がつづくと考えられています。

5. この病気は遺伝するのですか

NLRC4異常症とA20ハプロ不全症の遺伝形式は 常染色体優性遺伝 というものです。遺伝子は両親それぞれから1つずつ受け継がれた、2つの遺伝子により構成されます。患者さんはこの2つの遺伝子のいずれか1つに 変異 があるとこの病気を発症します。患者さんの子供が変異遺伝子を受けつぎ病気を発症する確率は50%です。
ADA2欠損症の遺伝形式は 常染色体劣性遺伝 というものです。この場合、患者さんは2つのCECR1遺伝子の両方に変異があります。患者さんの子どもが発症するには配偶者も少なくとも1つのCECR1遺伝子に変異をもち、その変異CECR1遺伝子が子どもに受け継がれる必要があります。変異CECR1遺伝子を持つ人は1000人に1人程度であることより、患者さんの子どもが発症する可能性は非常に低いと考えられます。
エカルディ・グティエール症候群は原因遺伝子により、 常染色体劣性遺伝 の場合と、 常染色体優性遺伝 の場合があります。また、常染色体優性遺伝の場合は変異遺伝子を受け継いでも症状が軽い場合や症状がでない場合がありますので、遺伝する可能性は患者さんによりさまざまです。

6.この病気ではどのような症状がおきますか

NLRC4異常症では、長期にわたって継続する 周期熱 や、寒冷刺激により誘発される蕁麻疹、関節痛、乳児期に発症する腸炎、脾臓の腫大・血球の減少・血液凝固能の障害、などの多彩な症状を呈します。
ADA2欠損症では、繰り返す発熱、紅斑や蔓状の皮斑、麻痺や痺れなどの神経症状、静脈閉塞や視神経萎縮、脳神経麻痺などによる眼症状、胃腸炎症状、筋肉痛、関節痛、高血圧、腎障害、白血球減少や貧血、血小板減少、低ガンマグロブリン血症、自己免疫性リンパ増殖性疾患様症状等、が認められます。
エカルディ・グティエール症候群では、繰り返す発熱とてんかんや発達退行を中心とした進行性の重症脳症の症状を呈します。また神経学的異常の他、肝脾腫、肝逸脱 酵素 の上昇、血小板減少、手指・足趾・耳などの凍瘡様の皮膚病変、全身性エリテマトーデスに類似した自己免疫疾患の合併、なども認められます。
A20ハプロ不全症は、周期的な発熱あるいはずっとつづく発熱や、口腔内アフタ、皮疹、関節痛に加え、外陰部潰瘍、消化管潰瘍、ぶどう膜炎といったベーチェット病様の症状を認めます。一部の患者さんでは橋本病や全身性エリテマトーデス、自己免疫性肝炎等を併発することがあります。

7.この病気にはどのような治療法がありますか

いずれの疾患に対しても現時点で確立された治療法はありません。ただしNLRC4異常症では抗IL-1製剤の有効性が報告されており、ADA2欠損症に対しては抗TNF療法の有効性を示す報告が増えています。また、骨髄移植による根治が期待され、実際に有効であった症例も報告されています。一方、エカルディ・グティエール症候群に対しては有効な治療法の報告はまだありません。
A20ハプロ不全症に対しては副腎皮質ステロイド全身投与、コルヒチン、抗TNF-α製剤などの使用が報告されていますが、有効性は確立していません。合併した自己免疫疾患に対しては、それぞれの疾患に 特異的 な治療を行う必要があります。

8.この病気はどういう経過をたどるのですか

長期の 予後 については不明な点が多いのが実情ですが、4疾患とも生涯にわたり炎症が持続するため、無治療の場合には高齢になるほど臓器障害が進行すると考えられます。

9.この病気は日常生活でどのような注意が必要ですか

NLRC4異常症やエカルディ・グティエール症候群では寒冷刺激が炎症を誘発することが知られています。冬季の保温は勿論ですが、夏のエアコン等による急激な温度低下もできるだけ避けましょう。
ADA2欠損症では脳梗塞をはじめとした臓器梗塞を発症しやすいこと知られています。運動障害や感覚障害、言語障害、視野障害などの脳梗塞が疑われるような症状が出現した場合はただちに医療機関を受診してください。
A20ハプロ不全症では全身炎症がつづくと生活の質は阻害されます。視力障害、自己免疫疾患による 多臓器障害 や消化管出血などに注意が必要です。

10.この病気に関する資料・リンク

自己 炎症性疾患 のサイト http://aid.kazusa.or.jp/2013/

情報提供者
研究班名自己炎症性疾患とその類縁疾患の全国診療体制整備、重症度分類、診療ガイドライン確立に関する研究班
研究班名簿 
情報更新日令和元年6月