遺伝性自己炎症疾患（指定難病３２５）

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1. 「遺伝性自己炎症性疾患」とはどのような病気ですか

遺伝子の変異を原因として（遺伝性）、体質的に発熱などの 炎症 症状がおこってくる病気（自己 炎症性疾患 ）です。この項では、既に独立して難病に指定されている、クリオピリン関連 周期熱 症候群、TNF受容体関連周期性症候群、ブラウ症候群、 家族性 地中海熱、高IgD症候群、中條・西村症候群、化膿性無菌性関節炎・ 壊疽 性膿皮症・アクネ症候群、を除いた疾患を対象とします。現時点で対象となるのはNLRC4異常症、アデノシンデアミナーゼ-2（Adenosine deaminase-2：ADA2）欠損症、エカルディ・グティエール症候群（Aicardi-Goutières　Syndrome：AGS）、A20ハプロ不全症(A20 haploinsufficiency：HA20)の4疾患です。ただし、近年次々と新しい自己 炎症性 疾患が見つかっており、今後対象となる疾患が増えていく可能性があります。

2. この病気の患者さんはどのくらいいるのですか

本邦において、NLRC4異常症とADA2欠損症は十数例程度、エカルディ・グティエール症候群とA20ハプロ不全症は数十例程度存在すると推定されています。ただし、４疾患ともに最近報告されたばかりの病気ですので、今後、新規に診断される患者数が増えてくる可能性があります。

3. この病気はどのような人に多いのですか

全世界で認められ、人種間での偏りはないとされています。原因遺伝子の種類によって異なりますが、一般に遺伝性疾患であることから患者の血縁者は同じ疾患を発症する可能性が高くなります。ただし、血縁者に自己 炎症性疾患 患者がおらず、一人だけ病気を発症する患者さんも少なくありません。

4.この病気の原因はわかっているのですか

NLRC4異常症の原因はNLRC4 遺伝子の変異 です。ほとんどの患者さんはこの遺伝子に 変異 を持っています。
ADA2欠損症の原因はCECR1(ADA2)遺伝子の変異です。これにより、CECR1(ADA2)遺伝子により産生されるADA2分子の機能が低下し、 血管炎 を惹起すると推定されています。
エカルディ・グティエール症候群の原因としてはTREX1、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、SAMHD1、ADAR、IFIH1の７つ遺伝子の変異が報告されています。いずれも核酸の代謝や細胞の核酸認識に関与する遺伝子です。
A20ハプロ不全症の原因はTNFAIP3遺伝子の変異です。これにより炎症の抑制が不十分となることで過剰な炎症がつづくと考えられています。

5. この病気は遺伝するのですか

NLRC4異常症とA20ハプロ不全症の遺伝形式は 常染色体顕性遺伝（優性遺伝） というものです。遺伝子は両親それぞれから１つずつ受け継がれた、２つの遺伝子により構成されます。患者さんはこの２つの遺伝子のいずれか1つに 変異 があるとこの病気を発症します。患者さんの子供が変異遺伝子を受けつぎ病気を発症する確率は50％です。
ADA2欠損症の遺伝形式は 常染色体潜性遺伝（劣性遺伝） というものです。この場合、患者さんは2つのCECR1(ADA2)遺伝子の両方に変異があります。患者さんの子どもが発症するには配偶者も少なくとも１つのCECR1(ADA2)遺伝子に変異をもち、その変異CECR1(ADA2)遺伝子が子どもに受け継がれる必要があります。変異CECR1(ADA2)遺伝子を持つ人は1000人に1人程度であることより、患者さんの子どもが発症する可能性は非常に低いと考えられます。
エカルディ・グティエール症候群は原因遺伝子により、常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）の場合と、常染色体顕性遺伝（優性遺伝）の場合があります。また、常染色体顕性遺伝（優性遺伝）の場合は変異遺伝子を受け継いでも症状が軽い場合や症状がでない場合がありますので、遺伝する可能性は患者さんによりさまざまです。

6.この病気ではどのような症状がおきますか

NLRC4異常症では、長期にわたって継続する周期熱や、寒冷刺激により誘発される蕁麻疹、関節痛、乳児期に発症する腸炎、脾臓の腫大・血球の減少・血液凝固能の障害、などの多彩な症状を呈します。
ADA2欠損症では、繰り返す発熱、紅斑や蔓状の皮斑、麻痺や痺れなどの神経症状、静脈閉塞や視神経萎縮、脳神経麻痺などによる眼症状、胃腸炎症状、筋肉痛、関節痛、高血圧、腎障害、白血球減少や貧血、血小板減少、低ガンマグロブリン血症、自己免疫性リンパ増殖性疾患様症状等、が認められます。
エカルディ・グティエール症候群では、繰り返す発熱とてんかんや発達退行を中心とした進行性の重症脳症の症状を呈します。また神経学的異常の他、肝脾腫、肝逸脱 酵素 の上昇、血小板減少、手指・足趾・耳などの凍瘡様の皮膚病変、全身性エリテマトーデスに類似した自己免疫疾患の合併、なども認められます。
A20ハプロ不全症は、周期的な発熱あるいはずっとつづく発熱や、口腔内アフタ、皮疹、関節痛に加え、外陰部潰瘍、消化管潰瘍、ぶどう膜炎といったベーチェット病様の症状を認めます。一部の患者さんでは橋本病や全身性エリテマトーデス、自己免疫性肝炎等を併発することがあります。

7.この病気にはどのような治療法がありますか

いずれの疾患に対しても現時点で確立された治療法はありません。ただしNLRC4異常症では抗IL-１抗体の有効性が報告されており、ADA2欠損症に対しては抗TNF療法の有効性を示す報告が増えています。また、骨髄移植による根治が期待され、実際に有効であった症例も報告されています。一方、エカルディ・グティエール症候群に対してはJAK阻害薬であるバリシチニブによる症状と検査値の改善、逆転写酵素阻害薬による血液・髄液検査所見の改善が報告されています。
A20ハプロ不全症に対しては副腎皮質ステロイド全身投与、コルヒチン、抗TNF-α製剤などの使用が報告されていますが、有効性は確立していません。合併した自己免疫疾患に対しては、それぞれの疾患に 特異的 な治療を行う必要があります。その他、難治性の腸管炎症に対する外科的切除術や、難治性の自己免疫疾患に対する造血細胞移植が必要であった症例も報告されています。一部の症例で、抗IL-1製剤や抗IL-6製剤、JAK阻害薬の有効性が報告されています。

8.この病気はどういう経過をたどるのですか

長期の 予後 については不明な点が多いのが実情ですが、４疾患とも生涯にわたり炎症が持続するため、無治療の場合には高齢になるほど臓器障害が進行すると考えられます。A20ハプロ不全症は生涯にわたって全身炎症が持続するため患者の生活の質は阻害されます。治療抵抗例では眼の病変による視力障害、自己免疫疾患による多臓器障害が進行する可能性があります。

9.この病気は日常生活でどのような注意が必要ですか

NLRC4異常症やエカルディ・グティエール症候群では寒冷刺激が炎症を誘発することが知られています。冬季の保温は勿論ですが、夏のエアコン等による急激な温度低下もできるだけ避けましょう。
ADA2欠損症では脳梗塞をはじめとした臓器梗塞を発症しやすいこと知られています。運動障害や感覚障害、言語障害、視野障害などの脳梗塞が疑われるような症状が出現した場合はただちに医療機関を受診してください。
A20ハプロ不全症では全身炎症がつづくと生活の質は阻害されます。視力障害、自己免疫疾患による 多臓器障害 や消化管出血などに注意が必要です。

10. 次の病名はこの病気の別名又はこの病気に含まれる、あるいは深く関連する病名です。 ただし、これらの病気（病名）であっても医療費助成の対象とならないこともありますので、主治医に相談してください。

ADA２（Adenosine deaminase ２）欠損症
A20ハプロ不全症
エカルディ・グティエール症候群（Aicardi-Goutières　Syndrome：AGS）
NLRC４異常症