多発性硬化症／視神経脊髄炎（指定難病１３）

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○　概要
 
１．概要
多発性硬化症（multiple sclerosis：MS）は、中枢神経系の慢性炎症性脱髄疾患であり、時間的・空間的に病変が多発するのが特徴である。通常、詳細な病歴聴取や経時的な神経学的診察により時間的・空間的な病変の多発性を証明し、他の疾患を否定することで診断が確定する。
一方、主として視神経と脊髄に由来する症候を呈する患者の中には、視神経脊髄炎（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders：NMOSD）の病態を有する患者が含まれている。NMOSDは、元来、視神経と脊髄を比較的短期間に強く障害する炎症性の病態を背景にした、再発しない疾患として知られていたが、近年再発性の病態が一般的であることが明らかにされ、血清中に存在する抗アクアポリン４（AQP4）抗体の病態形成への関与が解明されつつある。MSとNMOSDは、現時点では、１つの疾患群として捉えられている。
 
２．原因
MSの原因はいまだ明らかではないが、病巣にリンパ球やマクロファージの浸潤があり、自己免疫機序を介した炎症により脱髄が起こると考えられる。また、人種差があることなどから遺伝要因や環境因子の関与の指摘もあるが明確になっていない。NMOSDについては、抗AQP4抗体の関与が明らかになりつつある。
 
３．症状
MSの全経過中にみられる主たる症状は、視力障害、複視、小脳失調、四肢の麻痺（単麻痺、対麻痺、片麻痺）、感覚障害、膀胱直腸障害、歩行障害、有痛性強直性痙攣等であり、病変部位によって異なる。この他、MSに特徴的な症状としてUhthoff（ウートフ）徴候がある。これは、体温の上昇に伴って神経症状が悪化し、体温の低下により元に戻るものである。NMOSDの視神経炎は、重症で、脊髄炎は横断性のことが多い。また、延髄病変による難治性吃逆や嘔吐など脳病変による症状も起こることがある。
 
４．治療法
MSの治療は急性憎悪期の治療、再発防止及び進行防止の治療、急性期及び慢性期の対症療法、リハビリテーションからなる。
MSの急性期には、ステロイド大量点滴静注療法（パルス療法と呼ぶ）や、血液浄化療法を施行する。特に抗AQP4抗体陽性NMOSDでは血液浄化療法が有用なことが多い。
MSの再発を確実に防止する方法はまだないが、本邦で認可されている再発予防薬としてインターフェロンβ注射薬（ベタフェロン及びアボネックス）、フィンゴリモド（イムセラ又はジレニア）、ナタリズマブ（タイサブリ）、グラチラマー酢酸塩（コパキソン）がある。MSの再発を促進する因子として知られるストレス、過労、感染症などを回避するよう患者の指導に努めることも重要である。MS、NMOSDの急性期、慢性期には種々の対症療法が必要となる。リハビリテーションは多発性硬化症の回復期から慢性期にかけての極めて重要な治療法である。
 
 
５．予後
MSは若年成人を侵し再発寛解を繰り返して経過が長期にわたる。視神経や脊髄、小脳に比較的強い障害が残り、ADLが著しく低下する症例が少なからず存在する。NMOSDでは、より重度の視神経、脊髄の障害を起こすことが多い。
 
○　要件の判定に必要な事項
１．患者数（平成24年度医療受給者証保持者数）
17,073人
２．発病の機構
不明（自己免疫機序を介した炎症により脱髄が起こると考えられている。）
３．効果的な治療方法
未確立（根治療法なし。）
４．長期の療養
必要（再発寛解を繰り返し慢性の経過をとる。）
５．診断基準
あり（現行の特定疾患治療研究事業の診断基準から2014年版へ変更）
６．重症度分類
総合障害度（EDSS）に関する評価基準を用いてEDSS4.5以上、又は視覚の重症度分類においてII度、III度、IV度の者を対象とする。
 
○　情報提供元
「エビデンスに基づく神経免疫疾患の早期診断基準・重症度分類・治療アルゴリズムの確立研究班」
研究代表者　金沢医科大学医学部神経内科学　教授　松井真
研究分担者　九州大学大学院医学研究院神経内科学分野　教授　吉良潤一
 
○　付属資料
診断基準
重症度基準
＜診断基準＞
多発性硬化症／視神経脊髄炎
 
１．多発性硬化症（MS）
中枢神経内に時間的空間的に病変が多発する炎症性脱髄疾患である。
A）再発寛解型MSの診断
下記のa）あるいはb）を満たすこととする。
a）中枢神経内の炎症性脱髄に起因すると考えられる臨床的発作が２回以上あり、かつ客観的臨床的証拠がある２個以上の病変を有する。ただし、客観的臨床的証拠とは、医師の神経学的診察による確認、過去の視力障害の訴えのある患者における視覚誘発電位（VEP）による確認あるいは過去の神経症状を訴える患者における対応部位でのMRIによる脱髄所見の確認である。
b）中枢神経内の炎症性脱髄に起因すると考えられ、客観的臨床的証拠のある臨床的発作が少なくとも１回あり、さらに中枢神経病変の時間的空間的な多発が臨床症候あるいは以下に定義されるMRI所見により証明される。
 
MRIによる空間的多発の証明：
４つのMSに典型的な中枢神経領域（脳室周囲、皮質直下、テント下、脊髄）のうち少なくとも２つの領域にT2病変が１個以上ある（造影病変である必要はない。脳幹あるいは脊髄症候を呈する患者では、それらの症候の責任病巣は除外する。）。
MRIによる時間的多発の証明：
無症候性のガドリニウム造影病変と無症候性の非造影病変が同時に存在する（いつの時点でもよい。）。あるいは基準となる時点のMRIに比べてその後（いつの時点でもよい。）に新たに出現した症候性または無症侯性のT2病変及び／あるいはガドリニウム造影病変がある。
 
発作（再発、増悪）とは、中枢神経の急性炎症性脱髄イベントに典型的な患者の症候（現在の症候あるいは１回は病歴上の症候でもよい）であり、24時間以上持続し、発熱や感染症がない時期にもみられることが必要である。突発性症候は、24時間以上にわたって繰り返すものでなければならない。独立した再発と認定するには、１か月以上の間隔があることが必要である。
ただし、診断には、他の疾患の除外が重要である。特に、小児の急性散在性脳脊髄炎（ADEM）が疑われる場合には、上記b）は適用しない。
 
B）一次性進行型MSの診断
１年間の病状の進行（過去あるいは前向きの観察で判断する。）及び以下の３つの基準のうち２つ以上を満たす。a）とb）のMRI所見は造影病変である必要はない。脳幹あるいは脊髄症候を呈する患者では、それらの症候の責任病巣は除外する。
a）脳に空間的多発の証拠がある(MSに特徴的な脳室周囲、皮質直下あるいはテント下に１個以上のT2病変がある。）。
b）脊髄に空間的多発の証拠がある（脊髄に２個以上のT2病変がある。）。
c）髄液の異常所見（等電点電気泳動法によるオリゴクローナルバンド及び／あるいはIgGインデックスの上昇）
ただし、他の疾患の厳格な鑑別が必要である。
 
C）二次性進行型MSの診断
再発寛解型としてある期間経過した後に、明らかな再発がないにもかかわらず病状が徐々に進行する。
 
２．視神経脊髄炎（NMOSD）
歴史的にはデビック（Devic）病とも呼ばれ、重症の視神経炎と横断性脊髄炎を特徴とする。視神経炎は失明することもまれではなく、視交叉病変により両眼性視覚障害を起こすこともある。また、脊髄炎は、MRI矢状断ではしばしば３椎体以上に及ぶ長い病変を呈し、軸位断では慢性期には脊髄の中央部に位置することが多い。アクアポリン４抗体（AQP4抗体）はNMOSDに特異的な自己抗体であり、半数以上の症例で陽性である。
NMOSDの診断基準として2006年のWingerchukらの基準が広く用いられている。
 
Definite NMOSDの診断基準（Wingerchukら, 2006）
視神経炎
急性脊髄炎
３つの支持基準のうち少なくとも２つ
１．３椎体以上に及ぶ連続的な脊髄MRI病変
２．MSのための脳MRIの基準（＊）を満たさない
３．AQP4抗体陽性
＊脳MRI基準はPatyの基準（４個以上の病変あるいは３個の病変があり、そのうち１個は脳室周囲にある。）とする。
 
しかし、AQP4抗体陽性症例には、上記のWingerchukの基準を満たす視神経炎と横断性脊髄炎の両者を有する症例だけではなく、視神経炎あるいは脊髄炎のいずれか一方のみを呈する症例もある。また、種々の症候性あるいは無症候性脳病変を呈することもまれではない。そこで、AQP4抗体陽性で急性炎症性中枢性病変を伴う場合は、他の疾患が除外されれば、NMOSDに加える。NMOSDではオリゴクローナルIgGバンドはしばしば陰性である。
NMOSDの再発の定義はMSに準ずる。
 
３．Baló病（バロー同心円硬化症）
病理またはMRIにて同心円状病巣が確認できるものをいう。
 
  
 
 
＜重症度分類＞
＜総合障害度（EDSS）の評価基準＞EDSS4.5以上を対象とする。

*他に精神機能は1（FS）でもよい　**非常に希であるが錐体路機能5（FS）のみ
 
＜EDSS評価上の留意点＞
○EDSSは、多発性硬化症により障害された患者個々の最大機能を、神経学的検査成績をもとに評価する。
○EDSS評価に先立って、機能別障害度（FS）を下段の表により評価する。
○EDSSの各グレードに該当するFSグレードの一般的な組合わせは中段の表に示す。歩行障害がない（あっても＞500m歩行可能）段階のEDSSは、FSグレードの組合わせによって規定される。
○FSおよびEDSSの各グレードにぴったりのカテゴリーがない場合は、一番近い適当なグレードを採用する。
  

＜参考，機能別障害度（FS：Functional system）の評価基準＞
 
 
＜視覚の重症度分類＞
重症度分類のII度、III度、IV度の者を対象とする。
I度：矯正視力 0.7以上、かつ視野狭窄なし
II度：矯正視力 0.7以上、視野狭窄あり
III度：矯正視力 0.7未満、0.2以上
IV度：矯正視力 0.2未満
注１：矯正視力、視野ともに、良好な方の眼の測定値を用いる。
注２：視野狭窄ありとは、中心の残存視野がゴールドマンI-４視標で20度以内とする。
  
 
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近６か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。