セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症（指定難病３１９）

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○概要
 
１．概要
セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症は３種の芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素テトラヒドロビオプテリン（BH₄）の生合成に関わるSRをコードする遺伝子の異常により、BH₄の欠乏を来す遺伝性の先天代謝異常症で常染色体劣性の遺伝形式を取る。肝臓ではSR以外の還元酵素の働きでBH₄が合成されるため、高フェニルアラニン血症は来さないが、脳ではSR以外の還元酵素の働きが弱く必要なBH₄は合成されないため、カテコールアミン及びセロトニンの合成障害が引き起こされる。その結果、BH₄欠損症と同様の中枢神経症状を発症するが、高フェニルアラニン血症を来さないため新生児マススクリーニングでは発見できず、診断と治療が遅れることが問題となる。
患者数は、本邦では2014年に第１例が報告されているに過ぎず、世界でも50例程度の極めてまれな疾患である。
 
２．原因
発病の機構は、培養皮膚線維芽細胞の分析により、SR活性の低下が明らかにされ、2p14-p12に位置するSPR遺伝子異常が病因として解明された。
診断基準は髄液中のホモバニリン酸（HVA）と5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）の低下を認めれば、髄液中プテリジン分析を行い、ビオプテリンとセピアプテリンの上昇を認めれば疑診例とする。この場合、髄液中ビオプテリンは上昇しているが活性型のBH₄は低下している。確定診断はSPR遺伝子解析で両方のアレルに変異を認め、培養皮膚線維芽細胞でSR活性の低下を明らかにする。
 
３．症状
乳児期からの運動発達遅滞と言語発達遅滞を含む認知機能発達遅滞を示し、日内変動を伴う運動障害や早期からの眼球回転発作を示し、初期に低緊張を伴うジストニア、パーキンソン様の振戦が認められる。乳児期には躯幹の筋緊張低下を示し、乳児期後半から幼児期には舞踏運動や球麻痺症状を認めることもある。睡眠により一部の運動障害の改善が見られ、眼球回転発作の消失を見ることもある。
 
４．治療法
効果的な治療法として、神経伝達物質の前駆物質であるL-ドーパ（L-DOPA）と5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）補充療法が必要で、運動症状には脱炭酸酵素阻害剤（カルビドーパ）を含むL-ドーパ製剤が著効を呈する。5-HTPは乳幼児期の治療としては必須であるが、国内では薬剤として入手できないため、成人期にはL-DOPA単独での治療が行われている。L-DOPAの内服を中止すると数日以内に症状が再発するため、長期の療養は、生涯にわたって注意深い治療と経過観察が必要である。
 
５．予後
早期に発見し治療を行えば予後は良好と考えられるが、実際には治療の時期により予後は様々である。治療によく反応するため治療を開始すれば長期的予後は著明に改善すると考えられるが、治療を中止すると数日以内に症状が再発するため、生涯にわたって注意深い治療と経過観察が必要である。
○要件の判定に必要な事項
１．  患者数
100人未満（約１人）
２．  発病の機構
不明（SPR遺伝子異常が原因であるが、高フェニルアラニン血症にならない機構が不明である点など、発病の機構、病態が未解明である部分が多い。）
３．  効果的な治療方法
未確立（対症療法のみであり、L-DOPAと5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）の２剤で治療が可能であるが、治療開始年齢により効果が異なる可能性がある。）
４．  長期の療養
必要（治療の開始時期と症状の進行の程度により予後は様々であるが、治療の開始が遅れると予後不良で進行性である。）
５．  診断基準
あり（研究班が作成し、学会が承認した診断基準）
６．  重症度分類
日本先天代謝異常学会による先天性代謝異常症の重症度評価を用いて中等度以上を対象とする。
 
 
○情報提供元
日本小児科学会、日本先天代謝異常学会
当該疾病担当者大阪市立大学大学院医学研究科発達小児医学分野教授新宅治夫
 
厚生労働省難治性疾患政策事業「新しい先天代謝異常症スクリーニング時代に適応した治療ガイドラインの作成および生涯にわたる診療体制の確立に向けた調査研究」
研究代表者熊本大学大学院教授遠藤文夫
 
日本医療研究開発機構難治性疾患実用化研究事業「新生児タンデムマススクリーニング対象疾患の診療ガイドライン改定、診療の質を高めるための研究」
研究代表者岐阜大学大学院教授深尾敏幸
 
 
 
＜診断基準＞
Definite、Probableを対象とする。
 
セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症の診断基準
 
Ａ．症状
１．認知機能発達遅滞が認められる。
２．日内変動を伴う運動障害や早期からの眼球回転発作が認められる。
３．初期に低緊張を伴うジストニア、パーキンソン様の振戦が認められる。
４．乳児期には躯幹の筋緊張低下を示し、乳児期後半から幼児期には舞踏運動や球麻痺症状を認めることもある。
５．睡眠により一部の運動障害の改善が見られ、眼球回転発作の消失を見ることもある。
 
Ｂ．検査所見
１．髄液ホモバニリン酸（homovanilic acid：HVA）・5ヒドロキシ酢酸（5-hydroxy indole acetic acid：5-HIAA）値は低値（正常下限以下、表１参照）である。
２．髄液プテリジン分析では、ビオプテリンが高値（正常上限以上、表２参照）である。
３．赤血球ではなく培養皮膚線維芽細胞でSR活性の低下を明らかにする。
 
Ｃ．鑑別診断
以下の疾患を鑑別する。
BH₄欠損症、瀬川病、若年性パーキンソン病、芳香族Ｌ-アミノ酸脱炭酸酵素欠損症
 
Ｄ．遺伝学的検査
SR欠損症の原因遺伝子と考えられているSPRの遺伝子解析を行い、２つのアレルに病因となる変異が同定されること。
 
＜診断のカテゴリー＞
Definite：Ａのうち１項目以上＋Ｂのうち１項目以上を満たし、Ｃの鑑別すべき疾患を除外し、Ｄを満たすもの
Probable：Ａのうち１項目以上＋Ｂのうち１項目以上を満たし、Ｃの鑑別すべき疾患を除外したもの
Possible：Ａのうち１項目以上＋Ｂのうち１項目以上
 
 
＜添付資料＞
表１．髄液中5-HIAAとHVAの正常範囲

 
表２．髄液中のプテリジン分析の正常値

* N：ネオプテリン、B：ビオプテリン
 
 
＜重症度分類＞
先天性代謝異常症の重症度評価（日本先天代謝異常学会）を用いて中等症以上を対象とする。
 

 
 
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近６か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。