プリオン病(1)（ぷりおんびょう1）（公費対象）
クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）（くろいつふぇるとやこぶびょう（CJD））

プリオン病は正常プリオン蛋白が何らかの理由で伝播性を有する異常プリオン蛋白に変化し、主に中枢神経内に蓄積することにより急速に神経細胞変性をおこす稀な致死性疾患である。プリオン病の代表的なタイプである孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)は1年間に100万人に1人程度の割合で発症することが知られている。ヒトのプリオン病は病因により、原因不明の特発性(孤発性CJD; sporadic CJD (sCJD))、プリオン蛋白遺伝子変異による遺伝性(家族性CJD; Gerstman-Straussler-Scheinker病 (GSS); 致死性家族制不眠症 (fetal familial insomnia: FFI))、他のプリオン病からの感染による獲得性(environmentally aquired; クールー、医原性、変異型(variant: vCJD))の3種類に分類される。

伝播性を有する異常プリオン蛋白は感染因子となるため、人畜共通感染症であり、伝達性海綿状脳症(transmissible spongiform encephalopathy; TSE)としてヒト以外では羊や山羊のスクレピー(Scrapie)、牛の牛海綿状脳症(bovine spongiform encephalopathy; BSE)、鹿の慢性消耗病(chronic wasted disease; CWD)などが知られている。我が国では2003年から五類感染症に分類されており、医師は診断後7日以内に保健所へ報告することが義務づけられている。

本疾患の有病率は100万人に1人前後であり、その８割は孤発性症例で、地域分布に大差はない。男女差はなく、発病は50〜70歳代が多い。わが国のサーベイランス調査では孤発性が77.2%、遺伝性(GSSとFFIを含む)が16.7%、獲得性(変異型を含む)が6.1%である(2009年9月現在)。英国で発生した牛海綿状脳症（BSE“狂牛病”）がヒトに感染したとされる変異型CJDが、2005年2月に我が国でも1例確認された。我が国では乾燥脳硬膜製品(確認されているものは全てLyodura)の移植により感染した医原性クロイツフェルト・ヤコブ病が他国に比較して多いのが特徴的で全世界のおよそ2/3がわが国の発症者である。

プリオン蛋白(PrP)は正常の人でも脳に発現しているが、その機能に関しては諸説があり、まだ解っていない。正常PrPはPrPcと称されており蛋白分解酵素で消化される。一方、プリオン病の脳内に見られる異常なPrPはPrPscと呼ばれ、蛋白分解酵素で消化されにくい。PrPscはPrPcに比べアミノ酸配列は同一であるが立体構造が異なっており、βシート構造がより豊富なため不溶性となり、凝集しやすいというアミロイドの性質を有している。
　 獲得性プリオン病ではPrPcに外来のPrPscが接触してPrPcがPrPscに変換する連鎖反応を介して、脳内に蓄積して発病すると考えられているが、変換の機序に関しては複数の説があり、機序の解明と感染性の不活化のための様々な研究が行われている。
　遺伝性CJDでは、PrP遺伝子の変異がアミノ酸配列に変異を起こすため、PrPの高次構造が変化しやすいためPrPscが産生されやすいと考えられている。

プリオン病のほぼ8割を占め、プリオン蛋白遺伝子の変異はなく、代表的な病型である孤発性古典型と呼ばれている病型(Parchi分類のMM1やMV1)では急速に進行する認知症症状とミオクローヌスを特徴としている。罹患率は100万人に1人で、平均年齢が67.1±9.7歳である。脳波上のperiodic synchronous discharge（PSD)や脳MRI拡散強調画像の皮質・基底核の高信号、髄液14-3-3蛋白やタウ蛋白の高値などの所見が知られている。まれに視床型と呼ばれる病型や、緩徐進行性の病型もあるので注意が必要である。

古典型CJDの臨床病期は一般に3期に分けられる。
(1) 第1期：発症は60歳代が中心。倦怠感，ふらつき，めまい，日常生活の活動性の低下，視覚異常，抑鬱傾向，もの忘れ，失調症状等の非特異的症状。
(2) 第2期：認知症が急速に顕著となり，言葉が出にくくなり，意思の疎通ができなくなって，ミオクローヌスが出現する。歩行は徐々に困難となり，やがて寝たきりとなる。神経学的所見では腱反射の亢進，病的反射の出現，小脳失調，ふらつき歩行，筋固縮，ジストニア，抵抗症（gegenhalten），驚愕反応（startle response）等が認められる。
(3) 第3期：無動無言状態からさらに除皮質硬直や屈曲拘縮に進展する。ミオクローヌスは消失。感染症で1-2年程度で死亡する。

(1) 脳波
①非特異的な徐波化
②periodic synchronous discharge（PSD）
③体性感覚誘発電位（somatosensory evoked potential：SEP）でgiant SEP
　　(2) 脳脊髄液
①14-3-3蛋白の陽性
②総タウ蛋白の上昇
③神経細胞特異的エノラーゼ（NSE）の上昇（参考値：NSE＞35pg/ml）
　　(3) 脳MRI
①拡散強調画像またはFLAIR画像にて病初期より大脳皮質，大脳基底核や視床が高信号
②脳萎縮が第3期に急速に進行する。

異常プリオン蛋白は，プロテアーゼ処理後のウェスタンブロット法による泳動パターンの違いからタイプ1とタイプ2に分類される。この異常プリオン蛋白タイプとプリオン蛋白遺伝子のコドン129番の多型（MetまたはVal）がCJDの臨床像に影響を与えていることが明らかとなり、この２つの組み合わせにより患者は6つのサブグループに分類されるようになった。それぞれのサブグループの臨床像を表1にまとめた。

アルツハイマー病，脳血管障害，パーキンソン認知症症候群，脊髄小脳変性症，認知症を伴う運動ニューロン疾患，脳炎，脳腫瘍，梅毒，代謝性脳症，等

簡便な検査によるスクリーニングや発症前診断は孤発性CJDでは現在のところ確立していない。遺伝性であっても一見孤発性のように見える例があり、正確な診断にはプリオン蛋白遺伝子の検索が必要である。

孤発性CJDよりも発病年齢は早いことが多く、プリオン蛋白遺伝子の変異に応じて症状，経過，病理所見が異なるため診断が困難なことがある。わが国で認められる頻度の高い病型について下記を参照にしていただきたい。欧米と比較すると、わが国では特有とされている変異が半数以上を占めているのが特徴的で、その中でも特にV180Iの変異が40%近くを占めている。V180Iは経過が緩徐であるためアルツハイマー病や慢性硬膜下血腫と誤診されていることがある。
小脳症状を主症状とするゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（GSS）と不眠を主症状とする致死性家族性不眠症（FFI）については別項に示す。
これらの病型の診断にはプリオン蛋白及びその遺伝子の検索が必要である。

1 概念・疫学
プリオン蛋白遺伝子コドン180のValine(V)からIsoleucine(I)への変異による家族性CJDは我が国の遺伝性プリオン病のうちで最も頻度の高いもので，遺伝性プリオン病全体中では約半数を占める(2009年9月現在)。欧米では1例報告されているだけである。

2 臨床症状
発症年齢は44-93歳代で，平均約76歳である。初発症状は記銘力障害、または失語や失行などの高次脳機能障害であり緩徐に進行する。神経学的には小脳失調や視覚障害は示さず、ミオクローヌスの出現もまれである。稀な例として、パーキンソニズムや舞踏運動で発症した例がある。全経過の平均は約1.9年であり、数年にわたる場合もある。末期には寝たきりから無動無言状態となり，感染症等で死亡する。これまで、V180Iで家族内発症が確認された報告は無く、一見孤発性の発症様式であり、非典型的な症状のため診断がつきにくいため、診断にはプリオン病遺伝子検索が必須である。

3 検査所見
　　(1) 脳波
①PSDは認めない。
　　(2) 脳脊髄液
①NSEや14-3-3蛋白の上昇は普通認めない。
　　(3) 脳MRI
①臨床症状に比べて派手な所見を認める。脳MRIの拡散強調画像で後頭葉と中心溝前後を除いたほぼ全域に大脳皮質のリボン状の高信号と基底核領域の高信号を認め、大脳皮質全体が浮腫状に腫脹する。
②末期には後頭葉と中心溝付近も高信号を呈し、病期の進行に伴い、脳萎縮も次第に明らかとなる。

4 鑑別診断
アルツハイマー病、橋本脳症などの代謝性脳症、脳炎、梅毒、痙攣重積、低酸素脳症等

5 診断
画像所見や臨床症状からV180Iを疑った場合の診断に最も重要なのはプリオン蛋白遺伝子の検索である。

1 概念・疫学
プリオン蛋白遺伝子コドン200のGlutamate(E)からLysine(K)への変異による家族性CJDは遺伝性プリオン病のうちでは我が国で2番目、欧米では最も頻度が高い (2009年9月現在)。浸透率はほぼ100%であるが、家族内発症のない例も報告されている。

2 臨床症状
発症平均年齢は58.4歳で、症状は孤発性古典型に類似し、急速進行の認知症、全身のミオクローヌスを呈し、数ヶ月以内に無動性無言になる。全経過の平均は約1.1年である。特定の地域に偏る傾向がある。

3 検査所見
　　(1) 脳波
①特徴的なPSDを認める。
　　(2) 脳脊髄液
①総タウ蛋白、NSE、14-3-3蛋白の上昇を認める。
　　(3) 脳MRI
①孤発性古典型と同様の大脳皮質・基底核の信号変化を拡散強調画像で認める。
②末期には脳萎縮が著明になる。

4 鑑別診断
アルツハイマー病、橋本脳症などの代謝性脳症、脳炎、梅毒、痙攣重積、低酸素脳症等

5 診断
孤発性との鑑別にはプリオン蛋白遺伝子の検索が必要である。

わが国に多い病型としてはM232R変異による家族性CJDがあげられる。ほとんどの例が我が国で報告されており、家族内発症が確認された報告はない。診断にはプリオン病遺伝子検索が必須である。平均発症年齢が66.6歳、平均罹病期間は1.3年であり、古典型孤発性CJDと同様の臨床経過、検査所見を呈する例が大半である。その他、多数の家族性CJDを来す遺伝子変異が知られているが希である。

1 概念・疫学
vCJDはBSE罹患牛由来の食品の経口摂取によって牛からヒトに伝播したと考えられている。1994年よりイギリスを中心に発生しており、平成1721年59月現在、累積患者数は170210名を越えている。イギリス以外では、フランス、アイルランド、イタリア、香港、アメリカ、カナダ、オランダ及び日本で報告がある。vCJDの全例でプリオン蛋白遺伝子コドン129番はMet/Met型である。なお、平成17年2月4日に我が国において初めて確認されたvCJD症例においては、臨床経過中に実施された脳波検査及びMRI検査において、世界保健機関が示しているvCJDの診断基準に合致しない所見が確認された（CJDサーベイランス実施時は孤発型CJDの所見を示した）ことを踏まえ、今後、プリオン病を疑わせる症状を有する患者の診断（特に、分類の診断、除外の診断）等の際には、この点に特に留意が必要である。

2 臨床症状
発症年齢は12-74歳であるが、平均29歳と若年であることが特徴である。初期には抑鬱，焦燥，不安，自閉，無関心，不眠，強迫観念，錯乱，興奮，異常な情動，性格変化，異常行動，記憶障害等の精神症状が中心である。進行すると認知症が徐々に顕著となり、また全例に失調症状を認めるようになる。顔・四肢の痛み，異常感覚，感覚障害も高頻度に認められる。ミオクローヌスは認められるが、CJDに見られる程はっきりとしておらず出現期間、頻度ともに少ない。経過は緩徐進行性で罹病期間は平均18か月である。末期には約半数が無動無言状態となる。

3 検査所見
　　(1) 脳波
①PSDは認められない。
　　(2) 脳脊髄液
①14-3-3蛋白は約半数で陽性
　　(3) 脳MRI
①大脳萎縮は通常認められない。
②視床枕に拡散強調画像やFLAIR画像で高信号領域が認められる（視床枕徴候：pulvinar sign）。同時に視床内側も同時に高信号領域を呈することがある（ホッケー杖徴候：hockey stick sign）。
③大脳基底核も高信号領域を呈することがあるが，vCJDでは視床の病変の方が大脳基底核よりも明瞭である
④大脳皮質のリボン状の高信号領域は認められない。

4 鑑別診断
他のプリオン病，視床変性症，アルツハイマー病，脳血管障害，脳炎，脳腫瘍，梅毒，代謝性脳症，等

5 診断基準

WHOによる2001年度版の診断基準を示した。ただし、前述のように進行すると脳波でPSDが見られたり、MRIで視床枕サインがはっきりしなくなり、DWIで大脳皮質や基底核の高信号変化が認められることがあり、注意が必要である。

　ａ：抑鬱，不安，無関心，自閉，錯乱
　ｂ：はっきりとした痛みや異常感覚
　ｃ：約半数で全般性三相性周期性複合波
　ｄ：大脳灰白質や深部灰白質と比較した場合
　ｅ：口蓋扁桃生検をルーチンに施行したり，孤発性CJDに典型的な脳波所見を認める例に施行することは推奨されないが，臨床症状は矛盾しないが視床枕に高信号を認めないvCJD疑い例には有用である。
　ｆ：大脳と小脳の全体にわたって海綿状変化と広範なプリオン蛋白陽性の花弁状クールー斑

1 概念・疫学
脳外科手術時のヒト由来乾燥硬膜の移植によりCJDが感染した患者で、その多くがアルカリ処理をしていないドイツ製のヒト死体由来の乾燥硬膜（商品名 Lyodura）を使用していることが証明されており，医原性感染であることが確実視されている。依然として新規症例の報告があり、鑑別に注意を要する。

2 臨床症状
潜伏期はは約1-30年（平均12）年である。発症年齢は50歳代が多く，孤発性CJDと比べると若い。初発症状は小脳失調が多く，眼球運動障害，視覚異常の出現頻度が高い傾向がある。その他の臨床症状は古典型孤発性CJDと大差違いはなく，PSDやミオクローヌスが出現し、罹病期間も1-2年である。ヒト由来乾燥硬膜移植によるCJDの約30％の患者は発症1年後にも簡単な応答が可能であるような緩徐進行性の症状を呈する非古典型（プラーク型）である。この場合ミオクローヌスやPSDは見られないことが多い。

3 診断基準
医原性CJDの診断基準は孤発性CJDのものに準じる。

特異的な治療法は未確立であるが、いくつかの候補となる薬剤の治験が進勧められている。

孤発性症例では進行が速く１〜２年で死亡する。遺伝性CJDや一部の孤発性CJDは進行が遅く数年に及ぶものもある。

プリオン病及び遅発性ウィルス感染症に関する調査研究班

「ガイドライン」のページに2008年に作成された「プリオン病感染予防ガイドライン」が掲載されています。（医療従事者向け）

 診療マニュアル(改訂版)（ファイルサイズ 約：1.6MB）

このマニュアルは、クロイツフェルト・ヤコブ病をはじめとしたプリオン病の治療、検査、感染因子の滅菌法、感染防御等について、現在把握し得る最大限の情報を基に構成されています。（医療従事者向け）