結節性硬化症はプリングル病とも呼ばれます。この病気は全身の疾患で、皮膚、神経系、腎、肺、骨など全身のいろいろなところに過誤腫とよばれる良性の腫瘍ができる病気です。以前は皮膚と神経系の症状が主であると考えられ、皮膚の症状があざの様に斑状に出る（母斑）ことから、神経皮膚症候群あるいは母斑症というグループに入れられています。古くは、頬の赤みを帯びた数ミリの盛り上がったニキビ様のもの（顔面血管線維腫）、てんかん、知的障害の3つの症状（３主徴）がそろうとこの病気と診断してきましたが、診断技術の進歩に伴い、知的障害や、痙攣発作のない軽症例も多数みつかるようになってきました。それに伴い、全身のいろいろな症状で診断されることも多くなっています。ただし、年齢によっても問題になりやすい症状は異なっており、たとえば新生児期には心臓の腫瘍、不整脈などが、乳児期には痙攣発作や、知的障害の合併がさらに、学童期からは目立ってくる顔の血管線維腫が問題になることが多く、10歳前後に脳腫瘍の合併や、腎臓の血管筋脂肪腫で病院を受診するきっかけになる場合もあります。さらに女性の場合はしばしば２0歳以降で肺のLAMと呼ばれる病変が問題になってきます。

結節性硬化症はどの様な民族、人種にもみられます。厚生労働省特定疾患調査研究班「神経皮膚症候群」研究班の調査では、ある地域で診断された患者さんの頻度は少なくとも地域人口7千人に1人で、日本の大きい病院で診断される患者さんを調査した結果もあわせると、日本人全体で少なくとも1万5千人はいると考えられています。少なくとも人口7千人に1人という頻度は、アメリカ人での調査でもほぼ同じになっています。

　ある地域での調査の場合も、全国の大きな病院を対象とした調査でも、小児期に診断される患者さんが一番多く、小児科で診断される頻度が最も高くなっています。ついで皮膚科、精神科、神経内科、泌尿器科などで診断される患者さんが多くなっています。小児科で診断される場合の多くは、痙攣発作や知的発達の遅れをともなっており、重症心身障害児施設や知的障害児の施設に入所・通園する子どもの中にも本症の患者が比較的多くみられます。一方皮膚科に来られる患者さんには、痙攣発作や精神発達遅滞のない人がたくさんおられます。しかも、検査方法や技術の進歩に伴い、こうした軽症の患者さんの割合が増加してきています。

結節性硬化症をおこす原因遺伝子は2つあります。遺伝子は染色体の上にあり、お父さんからきた染色体とお母さんからきた染色体が対になり、人間では大きさの違う23対の染色体からなっています。結節性硬化症をおこす遺伝子は染色体9番と16番の上にあることがわかり、1993年に染色体16番の原因遺伝子（TSC2遺伝子）が発見され、1997年に染色体9番の原因遺伝子が発見されました。TSC1遺伝子とTSC2遺伝子がつくり出す蛋白質はそれぞれハマルチン、チュベリンと名付けられ、ハマルチン、チュベリンが共同で腫瘍をつくる働きを抑えています。患者さんではこのどちらかの遺伝子に異常があると考えられます。お母さんからきた遺伝子とお父さんからきた遺伝子の2つのうちどちらかに異常があり、その結果病気になると考えられます。この2つの蛋白が共同でmTOR（マンマリアンターゲットオブラパマイシン）と呼ばれる物質をを抑制しています。このmTORは、増えると腫瘍ができやすくなったり、てんかんを起こしたり、行動異常が出やすくなると考えられています。従って、ハマルチンやチュベリンがうまく働かなくなり、このmTORを抑える力が弱くなる結果、腫瘍や、てんかん、自閉症などの行動異常がおこってくるのだろうと考えられています。

結節性硬化症は遺伝子の異常でおこり、遺伝する病気で、常染色体優性遺伝と呼ばれる遺伝形式を示します。しかし、実際には、50～60％以上の患者さんではご両親をいろいろ検査しても結節性硬化症にみられる症状が全く見つかりません。この場合は、ご両親から遺伝したのではなく、ご両親の精子または卵子の遺伝子に突然変異がおこり、子どもさんが発病したと考えられます。このような、突然変異でおこった症例（孤発例と言います）では、ご両親には全く異常がなく、次に生まれてくる子供さんが結節性硬化症になる確率は正常人の出産と同じです。しかし、ご両親のいずれかが結節性硬化症の場合は、生まれてくる子どもが結節性硬化症になる危険率は男の子であろうと女の子であろうと2分の１（50％）になります。また、孤発例の患者さんでも、患者さんが結婚して次の世代をつくるときには遺伝の法則に従い、子供の半分が結節性硬化症になる可能性があります。

この病気は全身の疾患で、いろんなところにいろんな症状がおきます。遺伝子の異常で病気がおこりますが、全ての症状が生まれたときにあるわけではなく、年齢によって問題になる症状が異なります。また、患者さんによっても、各症状の程度が全く異なります。多くの患者さんにみられる症状と一部のひとにしか出ない症状があります。

(1)　多くのひとにみられる症状

約80％の患者さんにおこり、治療が必要な症状はてんかんです。乳児早期には頭をかくんとたれるタイプのてんかん（点頭てんかん）、乳幼児期には意識がなくなり、手足の一部がけいれんするタイプのてんかん（複雑部分発作）の頻度が多くみられます。乳児期にてんかんで発病し、治療に抵抗する場合は知的障害が重度になる可能性が高くなります。軽症例が見つかるようになって、最近はてんかんのない患者さんも増えてきています。
脳では、CTやMRIで、普通の脳の固さとは違う部分がほとんどのひとに見つかります。大脳皮質や脳室と言われる部分にでき、結節と呼ばれ、この変化が、結節性硬化症の病名の由来になっています。脳の一部の細胞が、正しく発生しなかったためにおこると考えられていますが、必ずしもこの部分がてんかんをおこす原因になっているとは限りません。

生まれた直後から、ほとんどのひとの皮膚に白いあざ（白斑）があります。あかちゃんの時は色が白く、目立ちませんが、日焼けをするとこの部分が日焼けせず、目立つようになります。木の葉状の形をしているのが１つの特徴ですが、いろんな形になることもあります。また髪の毛のところに白斑ができると褐色の髪や白毛になる場合もあります。

はやければ、幼稚園のころから、顔面特に頬部に赤い糸くず様のしみが出現することがあります。小学校に上がる頃から、頬や下あごに赤みをおびた数ミリの盛り上がったもの（血管線維腫）ができてきます。赤みがあまり目立たない正常皮膚色のもの、少し大きく扁平なものや、少し黒みを帯びた球形のものができることもあります。これらは少しづつ数が増えていきます。

20歳ごろから、手や足の爪の下や上、周りに固い腫瘍がでてくることがあります。手より足の爪に高頻度に認められ、徐々に増加増大してきます。初期は爪の線状の陥凹として認められることもあります。

思春期頃から腰部にでこぼことした皮膚の盛り上がりがでてきて徐々に増大してくることがあります。早いひとでは幼児期から皮膚に疣様の固いちいさなできものとして出現してくることもあります。かならずしも腰にかぎらず全身のいろいろなところにできます。

腎臓では、嚢腫や、血管や筋肉や脂肪成分の多い腫瘍（腎血管筋脂肪腫）が、見つかります。嚢腫は比較的若い時から認められることもありますが、血管筋脂肪腫は思春期頃に出現し、特に若い人では急速に大きくなる場合があるので注意が必要です。嚢腫は大きくなると、腎機能障害や高血圧の原因になることがあります。腎血管筋脂肪腫では時にこれが出血をおこし、大量の場合は出血性のショックを起こす場合があります。血管筋脂肪腫が４ｃｍを超え、血管が多い場合は要注意です。いずれも成人以上の結節性硬化症の患者についてみれば、小さいものも含めれば、高頻度に認められます。思春期以降では定期的に腎臓のエコーの検査をしてもらう方が良いと思います。

(2)　一部のひとにみられる症状

新生時期に、心筋肥大や不整脈、心不全など心臓の異常をおこすことがあります。これは心臓に横紋筋腫ができているためで、心エコーで検査をすると小児の結節性硬化症患者のおよそ60％近くに心腫瘍が認められるとの報告があります。これは年齢が大きくなると少しずつ小さくなり、自然に消えますので、心臓の血液の流れを邪魔し、心不全をおこさない限り、手術は必要ありません。

また、10歳前後に、脳に腫瘍ができることがあります。比較的ゆっくり大きくなり、ある大きさ以上にならない時もあります。大部分が良性の腫瘍ですが急速に大きくなったり、腫瘍が大きくなって、脳の中の水の流れを悪くしたり、腫瘍による圧迫症状がでたりすると、手術が必要になります。

目の奥の網膜に、普通の網膜の色とは違う結節状の小さい腫瘍ができます。眼科で精密検査を受けるとかなりの人にみられます。この腫瘍がごく一部の人（3～5％）で大きくなり、失明する場合もあります。

肺にはリンパ脈管筋腫症（LAM）があります。LAMは古くは、20歳～40歳の女性に多く、1～6％に出現し息切れや血痰で発病し、予後不良であると言われていました。比較的初期にくり返す気胸として発症することがありますが、LAMは初期には症状がほとんどでないため、精密なCT検査や精密肺機能検査などではじめてきづかれる場合も多いです。最近結節性硬化症の患者さんでは、検査で従来言われていたよりも遙かに高頻度にLAMの患者さんが見つかることがわかってきています。ただし従来言われていたように予後不良の人はそのうちのわずかです。実際に大阪大学皮膚科でフォロー中の200人程の患者さんを調べた結果では20歳以上の女性でスクリーニングを行うとLAMの人が4割ほど認められましたが、大部分はあまり進行しないか、ゆっくりと進行するタイプです。妊娠で増悪することがあります。CTでは浸潤影あるいは嚢胞を伴ったびまん性の間質病変を示します。進行すれば呼吸不全をおこし死に至ることもあります。その他の肺病変としては多発性小結節性肺細胞過形成（MMPH）が見られることもあります。これはLAMと違って男女差がありません。

その他、子宮筋腫や卵巣嚢腫などもよく認められます。子宮筋腫のなかにはペコーマ（PEComa）と呼ばれる病気が隠れている場合もありますが、筋腫や腺筋症との鑑別が難しくまだよくわかっていません。甲状腺腫などの内分泌系の病変や、骨、消化管、肝臓、血管などほぼ全身の臓器に種々の病変が認められます。

それぞれの症状に対する対症療法がほとんどです。たとえば、てんかんがある人に対しては、てんかんの治療が必要になってきます。結節性硬化症のてんかんとそれ以外のてんかんとで、特に治療に違いはありません。主治医の先生の指示に従って、お薬を毎日きちんと飲むことが一番大切です。てんかんのお薬は何種類もあり、主治医の先生はそれぞれの方のてんかんによく効く薬を探すことを考えています。時には１つの薬で、完全に止まってしまうこともありますし、何種類かの薬を数カ月かけて試みることもあります。日本では認められていませんがビガバトリンというお薬が結節性硬化正の難治性てんかんに有効だとの報告もあります。数年もかけて、いろいろ薬を試みても、てんかんが極めて直りにくく、脳の中の結節がてんかん発作の原因と確認された場合には、この部分を脳神経外科で切除することもあります。

腎臓の血管筋脂肪腫は出血の危険が高いときには、有る程度の大きさまでなら、腫瘍に行っている血管を詰めて腫瘍に栄養がいかないようにして、腫瘍を縮める方法(TAE)がとられることがあります。

肺のLAMに対しては、ホルモン療法や、卵巣摘出あるいは、ひどくなれば、肺移植をする場合もあります。

顔の赤いボツボツ（血管線維腫）や爪の周りの腫瘍は、日常生活でじゃまになったり、美容的に気になる場合は、皮膚科で治療を受けることができます。凍結凝固療法、、レーザアブレージョンなどが有効な治療として知られています。最近は日本やアメリカなどで、ラパマイシンの塗り薬を用いた顔面の血管線維腫の治療も試みられ、良好な結果が得られています。

最近報告されてきている治療法として、ラパマイシンやエベロリムスと呼ばれるmTORを抑制するお薬が使われることがあります。結節性硬化症の腫瘍が出来やすくなるのをおさえるお薬で、脳腫瘍や、腎の腫瘍、肺のLAMに対して、研究的に試されて良い結果が得られています。アメリカでは昨年秋より結節性硬化症の脳腫瘍で急速に増大し、しかも他に治療方法がない場合にこのエベロリムスが使えるようになりました。皮膚の腫瘍もこれらmTOR阻害剤を飲むことできれいになりますが、やめると再発する為長期間の内服が必要になります。そこで、副作用を減らす目的で皮膚の腫瘍に対してこれらの塗り薬をつかって治療をしているところもあります。

この病気の約60％の方が知的障害をおこすといわれていますが、最近は軽症例が増加しており、おそらくその頻度は減ってきていると思われます。小児期に知的障害を軽くすることが一生にわたる重要な課題です。てんかんの発病が早いほど、またてんかんのコントロールが長く出来ない人程、知的障害が重症化する可能性があります。専門医の先生の指示に従うことが大切です。
命にかかわる症状は、小児期では新生児期の心臓横紋筋腫による心不全、知的障害やてんかんが関係する事故死、脳腫瘍などがあげられます。成人期では、腎臓の血管平滑筋脂肪腫の出血や破裂、腎病変による腎機能障害が命にかかわることがあります。肺のＬＡＭが見られる場合には、生命に関わることがあります。

8. この病気を専門に取り扱っているところがありますか

鳥取大学医学部脳神経小児科や大阪大学医学部皮膚科でこの病気を専門に取り扱っています。

9. この病気は日常生活でどのような注意が必要ですか

それぞれの症状に応じて、通常のてんかんや血管筋脂肪腫、孤発性のLAMに準じた注意が必要です。まだよく知られていないことが多い注意点の一つにLAMの患者さんに対するホルモンの治療や妊娠に伴う注意点があります。施設がそろった病院を選ぶ必要がありますので、妊娠や出産に際しては必ず主治医にLAMがあることを話して相談して下さい。又ホルモン療法を受ける場合も必ず主治医にLAMがあることを報告して下さい。さらにピルなどの避妊薬にも注意が必要です。程度によっては気圧の変化を伴う飛行機などの乗り物は控えた方がよい場合もあります。

10. この病気の(行政的な)支援策はどんなものがありますか

小児慢性特定疾患としては、医療費の補助がありますが、残念ながら成人に対してはまだ補助が認められていません。東京都など都道府県や市町村で独自に補助を行っているところもあります。本症の肺病変の一つであるLAMに対しては、結節性硬化症のLAMに対しても特発性のLAMと同様に特定疾患として補助が受けられます。