遺伝性膵炎（指定難病２９８）

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○　概要
 
１．概要
遺伝性膵炎とは、遺伝により慢性膵炎が多発する稀な疾病である。遺伝性膵炎の定義としてGrossは、①血縁者に３人以上の膵炎症例を認め、②若年発症、③大量飲酒など慢性膵炎の成因と考えられるものが認められず、④２世代以上で患者が発生していることを挙げている。我が国では少子化に伴い明確な家族歴を得ることが困難なため、厚生労働省難治性膵疾患に関する調査研究班の策定した臨床診断基準に基づき診断される。
 
２．原因
原因遺伝子変異として、カチオニックトリプシノーゲン（PRSS1）遺伝子変異が約４割、膵分泌性トリプシンインヒビター（SPINK1）遺伝子変異が約３割、その他・不明が約３割とされる。膵炎発症の第一段階は、膵腺房細胞内でのトリプシノーゲンの異所性活性化である。生体内には異所性のトリプシノーゲン活性化、さらに活性化したトリプシンを介する他の消化酵素の活性化による自己消化から膵臓を守るための防御機構が存在している。PRSS1遺伝子異常により、トリプシンの活性化・不活性化のアンバランスが生じるとトリプシンの持続的活性化が生じ、膵炎を発症すると考えられている。しかしながら、SPINK遺伝子における最多の変異（p.N34S変異）による膵炎発症機序は解明されておらず、また３割の家系では原因遺伝子異常を認めず、発病機構は明らかではない。
 
３．症状
発症は10歳以下が多く、幼児期より腹痛、悪心、嘔吐、下痢などの急性膵炎様発作を反復し、多くは慢性膵炎へと進行し、膵外分泌機能不全や糖尿病を高率に合併する。頻回な膵炎発作のための入院や疼痛コントロールのために内視鏡治療や膵臓手術が必要となる症例も多い。
 
４．治療法
疼痛のコントロールと、膵内外分泌障害に対する補充療法といった対症療法にとどまり、根治的治療はない。
 
５．予後
一般の慢性膵炎に比べて遺伝性膵炎の発症が幼少時と若く有病期間が長いことや、炎症が反復・持続し高度となりやすいため、膵外分泌機能不全や糖尿病を高率に合併し、QOLは著しく低下する。さらに遺伝性膵炎患者の膵癌発症率は一般人口のそれと比べて、約50倍から90倍と高率である。わが国の全国調査における膵癌累積罹患率は50歳で7.1％、70歳で22.8％であった。
 
 
 
○　要件の判定に必要な事項
１．  患者数（令和元年度医療受給者証保持者数）
100人未満
２．  発病の機構
不明（主にトリプシンの活性化・不活性化に関する遺伝子異常によることが想定されている。）
３．  効果的な治療方法
未確立（膵外分泌及び内分泌機能不全に対する対症療法にとどまる。）
４．  長期の療養
必要
５．  診断基準
あり（研究班作成の診断基準あり。）
６．  重症度分類
○急性膵炎発作を直近１年に１回以上起こしている場合
○膵外分泌機能不全^注1又はインスリン投与を必要とする膵性糖尿病を認める場合
を重症とし、対象とする。
^注1膵外分泌機能不全については、慢性膵炎の診断項目⑤も参考してBT-PABA(PFD)試験や血中膵酵素値の低下（膵型アミラーゼ、リパーゼ）、栄養パラメーター（総コレステロール、中性脂肪）などの検査所見と、脂肪便や体重減少などの臨床症状をもとに総合的に診断する。
 
 
○　情報提供元
「小児期・移行期を含む包括的対応を要する希少難治性肝胆膵疾患の調査研究」
研究代表者　東北大学大学院医学系研究科 小児外科学分野　客員教授　仁尾正記
 
 
 
＜診断基準＞
 
再発性急性膵炎あるいは慢性膵炎（確診及び準確診）症例で、以下の①～④の４項目のうち①を満たす場合、あるいは②、③、④の全てを満たす場合、遺伝性膵炎と診断される。
①カチオニックトリプシノーゲン（PRSS1）遺伝子のp.R122Hないしp.N29I変異が認められる
②世代にかかわらず、膵炎患者２人以上の家族歴がある
③少なくとも１人の膵炎患者は、大量飲酒など慢性膵炎の成因と考えられるものが認められない
④単一世代の場合、少なくとも１人の患者は40歳以下で発症している
 
＜それぞれの定義＞
急性膵炎
１．  上腹部に急性腹痛発作と圧痛がある。
２．  血中又は尿中に膵酵素の上昇がある。
３．  超音波、CT又はMRIで膵に急性膵炎に伴う異常所見がある。
上記３項目中２項目以上を満たし、他の膵疾患及び急性腹症を除外したものを急性膵炎と診断する。
注：膵酵素は膵特異性の高いもの（膵アミラーゼ、リパーゼなど）を測定することが望ましい。
 
再発性急性膵炎
慢性膵炎の診断基準を満たさず、急性膵炎発作を複数回反復するものである。多くは微小胆石によるものと推測されているが、遺伝性膵炎の一部も含まれると考えられる。
 
慢性膵炎

注 1.他の膵疾患、特に膵癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)との鑑別が重要である。
注 2.①、②のいずれも認めず、③〜⑦のいずれかのみ3項目以上有する症例のうち、早期慢性膵炎に合致する画像所見が確認されず、他の疾患が否定されるものを慢性膵炎疑診例とする。疑診例にはEUS を含む画像診断を行うことが望ましい。
注 3.③〜⑦のいずれか2項目のみ有し早期慢性膵炎の画像所見を示す症例のうち、他の疾患が否定されるものは早期慢性膵炎疑診例として、注意深い経過観察が必要である。付記.早期慢性膵炎の実態については、長期予後を追跡する必要がある。

*1“不規則”とは、膵管径や膵管壁の平滑な連続性が失われていることをいう。
*2“血中膵酵素”の測定には膵アミラーゼ、リパーゼ、トリプシン、エラスターゼ1など膵特異性の高いものを用いる。
*3“BT-PABA試験(PFD 試験)における尿中PABA排泄率の低下”とは、6時間排泄率70%以下をいい、複数回確認することが望ましい。
*4“膵炎関連遺伝子異常”とは、カチオニックトリプシノーゲン(PRSS1)遺伝子のp.R122H変異やp.N29I変異、膵分泌性トリプシンインヒビター(SPINK1)遺伝子のp.N34S 変異やc.194+2T>C変異など、膵炎との関連が確立されているものを指す。
 
＜重症度分類＞
１．急性膵炎発作を直近１年に１回以上起こしている場合
２．膵外分泌機能不全注1又はインスリン投与を必要とする膵性糖尿病を認める場合
上記１、２のいずれか１つ以上を満たす場合を重症とし、対象とする。
^注1膵外分泌機能不全については、慢性膵炎の診断項目⑤も参考してBT-PABA(PFD)試験や血中膵酵素値の低下（膵型アミラーゼ、リパーゼ）、栄養パラメーター（総コレステロール、中性脂肪）などの検査所見と、脂肪便や体重減少などの臨床症状をもとに総合的に診断する。
 
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近６か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。