フェニルケトン尿症（指定難病２４０）

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○　概要
 
１．  概要
フェニルケトン尿症（PKU）に代表されるフェニルアラニン（Phe）の代謝経路の障害によって引き起こされる疾患群は、先天性アミノ酸代謝異常症の一種である。Pheは必須アミノ酸のひとつで、正常な蛋白合成を営むためには体外から摂取する必要がある。この食事中のPheは蛋白合成に用いられる以外は、主にPhe水酸化酵素（PAH）によりチロシン（Tyr）に変換されTyr代謝経路で分解される。Phe水酸化反応が障害された場合、Pheが蓄積し血中Phe値が上昇し、尿中にはPheのほかその代謝産物のフェニルピルビン酸が大量に排泄されることからPKUと呼ばれている。過剰のPheとともにこれらの代謝産物は正常の代謝を阻害し、新生児・乳児期では脳構築障害による精神発達遅滞を代表とする臨床症状を引き起こすが、成人においてもさまざまな精神症状を引き起こしたり、酸化ストレスの成因となることが示唆されている。
 
２．原因
PAHはPAH遺伝子によりコードされ、PAH遺伝子の異常により酵素活性の低下を引き起こす。さらに、PAHは補酵素としてテトラハイドロビオプテリン（BH₄）を利用するため、BH₄の合成系あるいは再生系の代謝経路の異常によってもPAH酵素活性が低下する。BH₄はPAHの補酵素として利用される以外に、脳内のチロシン水酸化酵素にも利用されるため、BH₄の低下は、ドーパの産生低下を生じ、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンの低下を引き起こす。またトリプトファン水酸化酵素の異常によるセロトニンの低下が起こるため、高Phe血症による中枢神経障害だけでなく、神経伝達物質の低下による重篤な中枢神経症状が出現する。わが国で新生児マススクリーニングが開始されてから2011年度までの約30年間に累積で約500人以上の高Phe血症（PKU、BH₄反応性高Phe血症、BH₄欠損症を含む）が発見された。発生頻度は約７万人に１例で、全国で年間20人前後発見される。
 
３．症状
通常生後数か月から２歳頃までに脳の発達障害を来す。小頭症、てんかん、重度の精神発達遅滞、行動上の問題などの徴候と症状を示す。特有の尿臭（ネズミ尿臭、カビ臭）、赤毛、色白、湿疹がみられることがある。画像所見として脳萎縮、MRIにて白質病変を認めることがある。
 
４．治療法
新生児では早期にPhe投与量を適切に制限して、数日のうちに血中Phe値が10mg/dL以下になるよう治療する。そして血中Phe値が２～６mg/dL（120～360µmol/L）まで低下するようにPheの摂取量を調節する。Phe忍容能は症例により異なるので血中Phe値を定期的に測定しながらPheの摂取量を決定する。PAH欠損症であることが確定できれば、PAH欠損症の治療指針に従って低タンパク食と治療用特殊ミルクによる治療をすすめる。加えて、BH4反応性高Phe血症はBH4による薬物療法も適応となる。BH4欠損症と診断された場合には、BH4による薬物療法および神経伝達物質の補充療法が必要となるので注意を要する。血中Phe値の治療目標は、全年齢で２～６mg/dL（120～360μ mol/L）である（診療ガイドライン2019）。
 
 
５．予後
フェニルアラニン値が上昇すると精神症状が不可逆的に進行するため、定期的に知能発達検査（乳幼児までは新版K式、学童以降はWISC-IVが推奨されるが、その他の簡易な検査でも代用可）を行う。また適宜、脳波検査と脳MRIなどの画像検査を行うことが望ましい。食事療法は成人後も生涯続けていく必要があり、妊婦を含む全年齢で血中Phe値を２～６mg/dL（120～360μmol/L）に維持することを目標とする。患者が女性の場合、妊娠中の高Phe血症は、胎児に小頭症や心奇形など重篤な影響を与える（マターナルPKU：母性PKU）。これを予防するには、PKU患者が妊娠を希望する場合、低タンパク食と特殊治療ミルクにより、受胎前から全妊娠期間を通じて血中Phe値を上記内に厳格にコントロールすることが必要である。患者がBH4反応性である場合には、BH4療法が母性PKUに対しても有効と報告されているが、安全性についての結論はまだ出ていない。
 
○　要件の判定に必要な事項
１．患者数（令和元年度医療受給者証保持者数）
227人
２．発病の機構
不明　
３．効果的な治療方法
未確立（食事療法によってPheの摂取を制限し体内のPheとその代謝産物の蓄積を改善させる。）
４．長期の療養
必要（生涯にわたる食事療法が必要である。）
５．診断基準
あり（研究班作成の診断基準）
６．重症度分類
先天性代謝異常症の重症度評価を用いて、中等症以上を対象とする。
 
○　情報提供元
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「新生児スクリーニング対象疾患等の先天代謝異常症における生涯にわたる診療体制の整備に関する研究」班
研究代表者 熊本大学大学院 教授 中村公俊
 
 
 
＜診断基準＞
Definiteを対象とする。
 
①アミノ酸分析（HPLC法）　　
血中フェニルアラニン値：２mg/dL（120µmol/L）以上（基準値0.7～1.8mg/dL）
②プテリジン分析：BH₄欠損症で異常パターンが見られる。
③DHPR酵素解析：DHPR欠損症ではDHPR活性の著しい活性低下を認める。
④BH₄・１回負荷試験：通常、血中Phe値が６mg/dL（360µmol/L）以上の場合に行われる。
BH₄ 10mg/kgを経口１回投与。負荷前及び負荷後４、８、24時間の血中Phe値を測定。古典型PKUもしくはDHPR欠損症では変化なし。BH₄欠損症（DHPR欠損症を除く）では血中Phe値は正常化。BH₄反応性高Phe血症で前値より20％以上低下。
⑤遺伝子解析： PAH遺伝子などの責任遺伝子において２アレルに病因となる変異が同定されること。
 
＜診断のカテゴリー＞
診断の根拠となる①を認めるものを生化学診断例とし、②③を実施し（必要に応じて④⑤を実施）、PAH欠損症、BH₄欠損症、BH₄反応性高Phe血症のいずれかに病型分類できたものをDefiniteとする。BH₄反応性高Phe血症の診断の確認のために、特殊検査④に加えて、乳児期後半にBH₄・１週間投与試験にて血中Phe値が投与前より30％以上の低下を確認することが望ましい。
 
 
 
＜重症度分類＞
中等症以上を対象とする。

先天性代謝異常症の重症度評価（日本先天代謝異常学会）

点数

総合評価

注意

 
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近６か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。