加齢黄斑変性は滲出型と萎縮型に分けられる。滲出型は黄斑部の網膜色素上皮細胞-ブルッフ膜-脈絡膜の変化により発生する脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization: CNV)とその増殖変化を本態とする疾患である。CNVは網膜色素上皮下、ついで網膜下に発育する。出血、滲出による網膜色素上皮剥離、網膜剥離を呈し、それらが吸収した後には萎縮・瘢痕が形成され、高度の永続する視力低下を生じる。進行が速い。萎縮型は黄斑部に網膜色素上皮-脈絡毛細血管板の地図状萎縮病巣が形成されるが、進行は緩慢である。

欧米の研究結果

人口あたりの頻度：チェサピークベイ(米国)の住人を対象にした場合、50歳以上の1.8%が加齢黄斑変性であり、米国の人口に 換算すると75歳以上では640,000人が加齢黄斑変性であると推定されている。ビーバーダム(米国)の住人を対象にした場合、人口の1.6%、75歳 以上の7.1%、ロッテルダム(オランダ)の55歳以上の住人の1.7%、85歳以上の11%、ブルーマウンテン(オーストラリア)の49歳以上の住民の 1.9%、85歳以上の18.5%が加齢黄斑変性に罹患していると報告されている。滲出型と非滲出型の比はいずれの研究でも2:1である。性比は 1.9:1.6(ビーバーダム)、1.9:1.4（ロッテルダム）、2.4:1.9(ブルーマウンテン)と女性に多い。しかし、これらのスタディでは年齢をマッチさせて比べると性差は有意ではない。

我が国における調査結果

1998年に九州久山町の50歳以上の住民を対象におこなわれた調査では少なくとも1眼に滲出型を有する人は0.67%、萎縮型 を有する人は0.2%であり、人口に換算すると滲出型は約35万人、萎縮型は10万人になる。男女比は3：1で男性に多い。5年発症率は滲出型0.6%、萎縮型0.3%と報告されている。同じ久山町の2007年の調査では、有病率は1.3％に上昇し、滲出型1.2％、萎縮型0.1％であり、滲出型の増加が著しいことがわかった。2000～2002年に舟形町に住む35歳以上の住民を対象にした検討では、加齢黄斑変性は0.5%に見られたと報告された。加齢黄斑変性は滲出型は特に視力予後不良であり、社会的失明の主要疾患として来るべき高齢化社会の問題点になると予測されているので、以下滲出型について述べる。

網膜色素上皮細胞は視細胞の外節の貪食機能を始め神経網膜の環境を保持する上で重要な役割をはたしているが、加齢性の変化として、消化残渣物としてのリポフスチンの蓄積や網膜色素上皮細胞の脂質化が起こる。また、加齢とともに色素上皮下のブルッフ膜の肥厚が起こり、視細胞-網膜色素上皮-ブルッフ膜間の生理的環境に変化が生じる。最近ではこれらの過程に遺伝子変異が主に関与しており、環境要因も関係があると考えられるようになった。遺伝子としてはcomplement factor HやARM2/HTRA1の変異が報告されている。環境要因としては喫煙、日光暴露との関係がある。こうした変化によっておこった慢性炎症や虚血が脈絡膜からの新生血管の原因になると考えられており、新生血管の発生・発育に最も大きな作用を及ぼす生理活性物質として、血管内皮増殖因子vascular endothelial growth factor（VEGF）があげられる。CNVはブルッフ膜の破損部から網膜色素上皮下、網膜下へと進展してくる。

中心暗点、変視症、進行すれば非可逆的かつ高度な視力低下。

厚生労働省網膜脈絡膜・視神経萎縮調査研究班から、以下の分類と診断基準が作成されている。

＜分類＞

前駆病変 ： 軟性ドルーゼン、網膜色素上皮異常　　　　

加齢黄斑変性 ： 滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性　　　　

滲出型加齢黄斑変性の特殊型　：　ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖

年齢50歳以上の症例において、中心窩を中心とする直径6000μm以内の領域に以下の病変がみられる。

１．前駆病変
軟性ドルーゼン(＊1)、網膜色素上皮異常(＊2)が前駆病変として重要である。

２．滲出型加齢黄斑変性
主要所見：以下の主要所見の少なくとも一つを満たすものを確診例とする。
(1)脈絡膜新生血管(＊3)
(2)漿液性網膜色素上皮剥離(＊4)
(3)出血性網膜色素上皮剥離(＊5)
(4)線維性瘢痕

随伴所見：以下の所見を伴うことが多い。
(1)滲出性変化：網膜下灰白色斑（網膜下フィブリン）、硬性白斑、網膜浮腫、漿液性網膜剥離
(2)網膜または網膜下出血

３．萎縮型加齢黄斑変性
脈絡膜血管が透見できる網膜色素上皮の境界鮮明な地図状萎縮(＊6)を伴う。

４．除外規定
近視、炎症性疾患、変性疾患、外傷などによる病変を除外する。

蛍光眼底造影所見

1)フルオレセイン蛍光造影所見

以下のようなＣＮＶの描出がみられる。

(a)Classic CNV
CNVの存在部位が明瞭なもので、蛍光造影の極早期(脈絡膜造影期)より網目様の境界鮮明な血管組織として造影される。造影後期には著しい血管外色素漏出を示す。

(b)Occult CNV
CNVの蛍光造影像が不明瞭な場合である。網膜色素上皮下にあるために早期のCNV像が不明瞭であり、後期に網膜色素上皮の組織染あるいは色素上皮下腔への色素貯留を示す（線維血管性網膜色素上皮剥離）。あるいは中期から後期の点状に拡大する多数の点状過蛍光を呈する（Late leakage of undertermined source）の2種がある。

2)インドシアニングリーン蛍光造影所見
多量の出血や色素上皮剥離を伴い、フルオレセイン蛍光造影で検出困難なoccult CNVにおいてCNVが過蛍光部位として検出される率が高い。また早期に脈絡膜血管から新生血管網への色素流入を観察することによりCNVの栄養血管の検出に用いられる。

3)光干渉断層計optical coherence tomography(ＯＣＴ)
CNVが網膜色素上皮の上にあると網膜色素上皮-脈絡毛細血管板を示す高反射層の上に高輝度を示す一塊としてみられる。網膜色素上皮下の場合には、色素上皮を示す高反射層が不規則に隆起する。本法ではCNVによっておこった黄斑異常を組織の断面で見ることが出来、網膜色素上皮剥離、網膜剥離、網膜浮腫の検出に優れている。また、CNVと中心窩の位置関係を知るのにも有用である。

フルオレセイン蛍光造影、インドシアニングリーン蛍光造影、OCT所見を総合して、CNVの活動性、大きさ、中心窩との位置関係を明らかにする。 CNVが中心窩にある場合には、OCTによって網膜色素上皮の上か下かを判断し、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、黄斑浮腫の状態を見て、治療法を検討する。

1)ポリープ状脈絡膜血管症
網膜色素上皮下に異常な血管網があり、その先端が拡張してポリープ状になり網膜下に向かって突出している特異な病変がみられる。診断にはIAが有用であり、特徴的なポリープ状病巣が検出される。ポリープ状病巣は眼底検査では橙赤色隆起病巣としてみられ、充実性である。漿液性あるいは出血性網膜色素上皮剥離と区別できるので、細隙灯顕微鏡による詳細な眼底検査を行うことが大切である。しかし大量の網膜色素上皮下出血や硝子体出血、網膜色素上皮剥離を生じている場合には判断が難しい。日本人では加齢黄斑変性でフルオレセイン蛍光眼底造影によってOccult CNVを示す場合はポリープ状脈絡膜血管症であることが多い。加齢黄斑変性に比較すると視力予後は良好であるが、大きな網膜下、網膜色素上皮下出血を生ずることもある。2005年に、日本PCV研究会から以下のような診断基準が提唱された。

確実例　：　以下のいずれかの1項目を満たすものとする　　

・眼底検査で橙赤色隆起病巣をみとめる　　

・インドシアニングリーン蛍光造影で、特徴的なポリープ状病巣*をみとめる

不確実例　：　以下のいずれかの1項目を満たすものとする　

・インドシアニングリーン蛍光造影で異常血管網**のみをみとめる　　

・再発性の出血性・漿液製網膜色素上皮剥離をみとめる

＊ポリープ状病巣は、インドシアニングリーン蛍光造影で瘤状あるいはぶどうの房状の病巣である。早期には過蛍光を示し、造影時間の経過とともに大きくな り、ある時点から形、大きさは変わらない。早期には、内部に数個の粒状過蛍光を認めることがある。後期に輪状の過蛍光を認めることがある。

＊＊異常血管網は、インドシアニングリーン蛍光造影早期に分枝した脈絡膜内層の血管として造影され、血管の走行、口径から正常の脈絡膜血管と区別できる。異常血管網の範囲は後期に面状の過蛍光を示すことが多い。

参考所見：OCT所見
ある程度大きいポリープ状病巣は前方に向かって突出する網膜色素上皮の高反射ラインの隆起として観察され、以下の特徴がある。
突出の程度がより急峻である。
隆起の内部は漿液性網膜色素上皮剥離に比べてやや反射が高い。
表面が凹凸不整である。

2)網膜血管腫状増殖
網膜血管に由来する新生血管（網膜内新生血管）が網膜下に向かって発育し（網膜下新生血管）、やがてCNVと吻合する。近年では網膜内新生血管の見られる時期にすでに脈絡膜新生血管が潜んでいる場合もあることが明らかになった。進行が早く、難治である。黄斑部に集合性に多数の軟性ドルーゼンを認める高齢者に好発する。進行に従い、嚢胞様黄斑浮腫や、網膜出血、網膜剥離や網膜色素上皮剥離を生じる。診断は網膜血管に連なる網膜内・網膜下新生血管を蛍光造影、とくにインドシアニングリーン蛍光造影で検出する。診断は、進行期には容易であるが、初期には難しい。診断基準はまだ出来ていない。

1)中心性漿液性脈絡網膜症
高齢者では頻度は高くないが、中心性漿液性脈絡網膜症は存在する。加齢黄斑変性のCNV由来の滲出型網膜剥離と鑑別するために蛍光造影を行う。フルオレセイン蛍光造影では早期に点状の過蛍光ではじまる色素貯留、インドシアニングリーン蛍光造影では異常脈絡膜組織染と呼ばれる後期の境界不鮮明な過蛍光がみられる場合には中心性漿液性網脈絡膜症と診断する。

2)網膜細動脈瘤
網膜細動脈瘤が破裂して黄斑部に出血した場合には、滲出型との鑑別が難しいことがある。出血が多いとフルオレセイン蛍光造影では網膜細動脈瘤は検出できないことがある。その場合にはインドシアニングリーン蛍光造影が有用である。

3)黄斑網膜静脈分枝閉塞症
黄斑に分布する細い網膜静脈が閉塞すると、黄斑に出血や滲出が起こり、滲出型と鑑別を要する。静脈閉塞では出血は網膜内であり、古くなると閉塞網膜静脈の白線化、毛細血管瘤など網膜血管の異常がみとめられる。フルオレセイン蛍光造影では閉塞領域の網膜静脈の異常がみられるので診断できる。

4）各種の血管新生黄斑症
加齢黄斑変性以外でも黄斑部に脈絡膜新生血管が発育することがあり、総称して血管新生黄斑症という。加齢黄斑変性と鑑別が必要な50歳以上にみられる主な血管新生黄斑症には強度近視に伴うものと網膜色素線条症に伴うものとがある。

1)レーザー光凝固
中心窩外のCNVについてはマルチカラーレーザーなどを用いてレーザー光凝固を行う。光凝固の効果については米国の大規模な治療研究結果では、蛍光造影で確認できたＣＮＶの全領域を強めに凝固するという方法が有効であると報告されている。中心窩外のＣＮＶについては、本邦でも最も良く行われている治療である。治療によりＣＮＶの瘢痕化を促進し、出血、滲出の吸収を促進する。

2)ＣＮＶ抜去術
網膜色素上皮上の傍中心窩ＣＮＶに対しては、外科的にＣＮＶを抜去する手術の選択肢もあるが、最近はほとんど行われない。傍中心窩ＣＮＶは光凝固では遺残、再発の可能性が高く、ＣＮＶが中心窩に達すると視力低下を生じること、atrophic creep(レーザー瘢痕の拡大)が生じ、中心窩に及ぶと視力が落ちること、ＣＮＶが閉塞した場合でも光凝固部に一致して絶対暗点が生じるなどの問題がある。ＣＮＶの抜去によって出血、滲出が早期に吸収し、中心窩の機能が保たれれば視力の維持･改善が得られる可能性があるが、侵襲の高さ、手術効果の予測のし難さから行われなくなった。

各種治療が試みられてきたが、現在の第一選択は抗血管内皮増殖因子薬（抗VEGF薬）のひとつであるRanibizumabの硝子体内投与である。その効果や副作用については長期的な観察が必要である。

1）抗VEGF薬

　・Ranibizumab

2009年、わが国においてRanibizumab（ルセンティス®）0.5mgが承認、販売された。RanibizumabはVEGF-Aの全てのアイソフォームを阻害できる抗VEGF中和抗体Bevacizumabの断片であり、マウス由来のヒト化モノクロナール抗体である。Ranibizumabの分子量は 48kDであり、しかもBevacizumabのアミノ酸配列を一部変更してあるため、硝子体内投与によって網膜を浸透しやすく、VEGFへの親和性は Bevacizumabよりさらに強力になっている。海外で行われたminimally classic CNVとoccult CNVを対象にした臨床研究では0.3mgと0.5mgの4週毎の硝子体内投与によって3か月後視力は改善し、12か月後0.3mgで6.5文字、 0.5mgで7.2文字、24か月後それぞれ5.4文字、6.6文字の視力の改善が維持された(数字はそれぞれETDRS視力による)。また、Predominantly classic CNVを対象にして同様の方法で行われた臨床研究でも3か月後視力は改善し、12か月後0.3mgで8.5文字、0.5mgで11.3文字、24ヵ月後それぞれ8.1文字と10.7文字の改善が維持されている（5文字は小数視力表の約1段に相当）。わが国の同様の臨床試験では0.5mg投与開始6か月後9.0文字、12か月後10.5文字の改善が得られた。硝子体内投与の際の眼内炎の発症は1/1200～1/2000程度とされている。わが国の臨床試験に際しては、眼内炎の発症はなく、一過性の高眼圧が認められる程度で、重篤な有害事象は報告されていない。中心窩CNVに対して、これほどの視力改善が得られる治療法はこれまでなく、治療の第一選択として最も多く用いられている。しかしRanibizumabは全てのVEGFを阻害するため正常なVEGF-Aの作用を阻害する可能性がある。一過性脳虚血発作、脳梗塞の既往がある場合にはそれらが再発しやすくなる可能性があり、riskとbenefitを考えて投与を決める必要がある。改善された視力を維持し、なるべく安全に使用するために、一般臨床ではRanibizumabは、投与開始時には連続3か月間、月1回、計3回の投与を行い、その後は1か月に1回、視力や眼底検査、OCTを行い、必要であれば再投与を行う方法がとられている。

　・Pegaptanib

Pegaptanib（マクジェン®）は2008年眼科で初めて承認、発売された抗VEGF薬である。VEGF165分子に対するアプタマーである。アプタマーとは標的蛋白質と特異的に結合する核酸分子であり、Pegaptanibの場合にはVEGF165が標的蛋白であり、VEGF165が抗体と結合するのを阻害する。欧米で行われた検討では6週毎の0.3mg、計9回の硝子体内投与によって54週後15文字未満の視力低下は70%であり、未治療群に比較して有意に良好であることが示された。この成績は欧米におけるPDTの成績とほぼ同じである。わが国において0.3mgを用いて同様の方法で行われた臨床試験では54週後15文字未満の視力低下は79%であった。本剤の欠点はVEGF₁₂₁など他のVEGF-Aの活性を阻害できないため、抗血管新生作用が弱いことである。しかし、アプタマーであるので免疫性がなく、安全性が高い。抗VEGF薬治療はCNVの活性を抑えるための 導入期と抑えたまま維持するための維持期において複数回の薬物投与が必要である。薬物の特性を考えるとPegaptanibは維持療法に適している。また病変サイズが小さな初期例に対する治療効果が期待できる。

2)光線力学的療法　photodynamic therapy(ＰＤＴ)

Ⅰ）PDTの原理

PDTは肘静脈から光感受性物質（6mg/m2体表面積）のベルテポルフィンを10分かけて静注する。ベルテポルフィンは血中でLDLレセプターに結合する。CNVの血管内皮細胞には多数のLDLレセプターがあるので、ベルテポルフィンにはCNVの内皮細胞に高率に取り込まれる。最も高率に取り込まれた静注開始後15分に、CNVに689nmの弱度レーザー光を照射する。その結果CNV中のベルテポルフィンに光化学反応が起こり、発生した一重項酸素によって傷害された血管内皮細胞に血小板等が付着し、血栓形成によってCNVが閉塞する。

Ⅱ）PDTの適応

眼科PDT研究会の検討では、日本人ではFA所見や病変サイズ、PCVの有無にかかわらず、PDTの適応とされている。ただし視力0.6以上の視力が良好な例では1年後に視力が低下するので良い適応にならない。視力が0.1未満の場合には視力は保たれるが1年後0.1以上の視力がでることは難しいので他眼の状態、年齢などを考慮して施行を決める。PDTの良い適応は、病変が小さい（≦1800μm）場合、PCVの場合である。一方、PEDの中にCNVが存在する場合には治療成績が悪く、病変が大きい場合やCNVあるいはPCVの栄養血管が太い場合には大出血を起こしやすいので、しっかりインフォームドコンセントをとる。

Ⅲ）PDT後の視力

PDTは欧米では未治療に比較して視力低下は少なくてすみ、2年後、3年後、5年後もその視力は保たれると報告されている。わが国では1年後、2年後とも PDT前の視力が保たれると報告されており、欧米に比較して治療成績が良い。日本人で治療成績が良い理由のひとつは、PCVが多く含まれているためと考えられる。PCVではPDT1年後の平均視力はPDT前に比較して改善していて、PDTに対する反応が良い。これは出血や滲出の原因になるポリープ状病巣が容易に閉塞するためである。しかし、異常血管網は閉塞せず、2年後の経過をみると拡大した異常血管網の末端にポリープ状病巣が再発したり、網膜下にCNV が生じることも多い。ただし、それらの病変は中心窩外に起こることが多いため、適切に対応すればPDT前視力は保たれる。

中心窩を含む網膜下血腫・硝子体出血に対する網膜下血腫移動術・硝子体手術

中心窩を含む大量の網膜下出血をおこした場合、出血が新鮮な時期には網膜下血腫移動術、網膜下血腫除去術の適応になる。更に硝子体出血を来した場合には硝子体手術の適応となることがある。

欧米の大規模前向き試験において、高用量の抗酸化ビタミンと亜鉛からなるサプリメントは、視力が20/30以上で加齢性黄斑変性前段階の所見（広範囲の中型、大型のドルーゼン）を有する人、あるいは対側眼がすでに進行期の加齢黄斑変性である人では、滲出型加齢黄斑変性への進行を遅延させるのに有用であったと報告された。ルテインは黄斑色素の構成要素であり、青色光から網膜を保護する作用がある。米国では現在ルテインの有用性を調べる臨床研究が行われている。