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免疫系疾患分野インターロイキン1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)欠損症(平成23年度)

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1. 概要

インターロイキン1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)欠損症は、2003年にPicardらによって初めて報告された疾患で、Toll様受容体(TLR)のシグナル伝達を担う分子IRAK4遺伝子の異常により生じる常染色体劣性遺伝形式の疾患である。本邦でも数例の症例報告が為されているが、実態は明らかではない。IRAK4欠損症及び、2008年に報告されたIRAK4関連分子である骨髄分化因子88(MyD88)の欠損症は、両疾患とも類似した表現型としてグラム陽性菌(特に肺炎球菌や黄色ブドウ球菌)による感染症が重症化(敗血症、細菌性髄膜炎)することが報告されている。

2. 疫学

2010年度に施行した全国症例調査によるとIRAK4欠損症の国内の確定診断例は7症例である。
MyD88欠損症の国内の症例報告はなかった。

3. 原因

TLR あるいはインターロイキン1受容体(IL-1R) が病原体関連分子パターンやIL-1刺激により活性化されると、アダプター分子であるMyD88が受容体と結合する。さらに、IRAK4、IRAK1/IRAK2が連鎖的に誘導され、IRAK4 はIRAK1/IRAK2 をリン酸化し、以降下流のキナーゼカスケードの働きで転写因子NF-κB の活性化に至る。IRAK4 遺伝子、あるいはMyD88遺伝子の異常により、TLR およびIL-1Rのシグナル伝達障害が起こり、自然免疫応答低下と特にグラム陽性球菌に対する易感染性を示す。

4. 症状

出生後まもなくより膿瘍形成や重症細菌感染症を繰り返す。その多くはS. pneumoniaeによるものであり、より頻度は落ちるがS. aureusによるものもある。緑膿菌などグラム陰性菌による重症感染を呈することも時にあるが、寄生虫感染症、真菌感染症、ウイルス感染症が重症化する傾向にあるとの報告はない。出生後、臍帯脱落が遅延傾向を示すことが報告されている。

5. 合併症

上記の通り、細菌感染症の合併により、敗血症、細菌性髄膜炎等を合併し、時に致死的である。

6. 治療法

γ-グロブリンの補充療法および抗生剤の予防投与が行われる。また、肺炎球菌ワクチン接種も行われているが、半数の症例では効果がないとの報告もある。

7. 研究班

インターロイキン1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)欠損症の全国症例数把握及び早期診断スクリーニング・治療法開発に関する研究班